崇祯四年（1631）八月，皇太极发动「大凌河之役」，吴襄在赴援时逃亡，导致全军覆灭，祖大寿降清，孙承宗罢去，吴襄下狱，乃擢吴三桂为总兵。崇祯十七年（1644）三月初，李自成破大同、真定，北京危急，崇祯任吴三桂为平西伯，飞檄三桂入卫京师，起用吴襄提督京营。
吴三桂奉旨入卫京师，十六日抵山海关，一路上“迁延不急行，简阅步骑”，二十日抵达河北丰润时，李自成领导的农民起义军已进入北京，崇祯自缢景山（煤山），三桂则引兵退保山海关。李自成曾多次招降，吴三桂再三犹豫，李自成害怕清兵入关，决定「灭吴保关」，于是发兵二十馀万，4月13日，由李自成亲率大军，奔赴山海关攻讨吴三桂。22日，吴军初败，吴三桂求救于多尔衮，引清兵入关，在一片石战役中联合清军击溃李自成（传说因爱妾陈圆圆被李自成掳劫，吴梅村有诗证：「恸哭三军俱缟素，冲冠一怒为红颜」。）他为清军先驱，镇压陕、川等地农民军。后会同多尼等进攻南明云贵等地，并引兵入缅，迫缅王交出南明永历帝，处死。被清朝封为平西王，管理云南贵州地区，形成割据势力。由于他作为汉人，一直与满清勾结，故他的行为在中国历史一直被视为「汉奸」的写照。
顺治十七年，朝廷以赋税不足，令吴三桂裁减兵员。吴三桂将绿营及投诚兵从六万人减至二万四千人，汰弱存强，留下的全是精锐之师。康熙十二年（1673年）康熙议撤藩，于是吴三桂联合平南王世子尚之信、靖南王耿精忠及广西将军孙延龄、陕西提督王辅臣等以反清复明为号召起兵反清，自称周王、天下招讨大元帅，史称三藩之乱。康熙十七年（1678年）在湖南衡阳称帝，国号为周，建元昭武。同年在长沙病逝。
清朝张茂稷〈读史偶感〉：“李陵心事久风尘，三十年来讵卧薪？复楚未能先覆楚，帝秦何必又亡秦。丹心早为红颜改，青史难宽白发人。永夜角声应不寐，那堪思子又思亲。”
吴三桂与「圆圆曲」
吴三桂降清后，文人对之讽刺不绝，其中最著名的莫过于吴伟业所写的「圆圆曲」。
由于世人将吴三桂变节归咎于其爱妾陈圆圆被掳，令吴三桂为夺回陈氏而出卖国家，吴梅村以西施讽今，谱下七言长诗「圆圆曲」，指出陈圆圆无一丝损害国家之举，责任应在吴三桂。
我觉得是个反复小人 一会降 一会反
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