1435年明宣宗去世，9岁的朱祁镇继位，即明英宗，年号正统。明英宗将明太祖留下的禁止宦官干政的敕命铁牌撤下，对太监王振信任有加。王振擅权贪腐，家产计有金银60余库，其受贿程度可想而知。
1435年蒙古西部的瓦剌逐渐强大，经常在明朝边境一带生事。1449年瓦剌首领也先率军南下伐明。王振耸使明英宗领兵20万御驾亲征。大军离燕京后，兵士乏粮劳顿。
8月初大军才至大同。王振得报前线各路溃败，惧不敢战，又令返回。回师至土木堡，被瓦剌军追上，士兵死伤过半，随从大臣有50余人阵亡。明英宗突围不成后不幸被俘，王振为将军樊忠所怒杀，史称“土木堡之变”，是明朝由盛转衰的一个转折点。
兵部侍郎于谦拥戴明英宗弟朱祁钰即位，即明代宗，年号景泰。于谦升任兵部尚书，整顿边防积极备战，同时决定坚守北京，随后两京、河南、山东等地勤王部队陆续赶到。
瓦剌军进击北京城时，于谦率领各路明军奋勇抗击，屡次大破瓦剌军，瓦剌军撤退。明朝取得北京保卫战的胜利，于谦力排众议，加紧巩固国防，拒绝求和，多次击退瓦剌多次侵犯。
1450年，瓦剌军释放明英宗。然而明代宗因为皇权问题，不愿意接受明英宗。1457年，石亨、徐有贞等人联盟，欲拥戴明英宗复辟，就趁着明代宗重病之际发动兵变。明英宗复辟后，改元天顺。略有新政，废除自明太祖时残酷殉葬制度。
1464年去世后，朱见深即位，即明宪宗，年号成化。明宪宗口吃内向，因此很少廷见大臣，终日沉溺于也妻也母的万贵妃，宠信宦官汪直、梁芳等人，晚年好方术。以至奸佞当权，西厂横恣，朝纲败坏，民不聊生。
1487年明宪宗去世，其子朱祐樘继位，即明孝宗，年号弘治。明孝宗先是将明宪宗时期留下的一批奸佞冗官尽数罢去，逮捕治罪。并选贤举能，将能臣委以重任。
明孝宗勤于政事，每日两次视朝。明孝宗对宦官严加节制，锦衣卫与东厂也谨慎行事，用刑宽松。明孝宗力行节俭，不大兴土木，减免税赋。明孝宗的励精图治，使得弘治时期成为明朝中期以来形势最好的时期，史称“弘治中兴”。
1505年明孝宗去世，其子朱厚照即位，是为明武宗，年号正德。明武宗的荒游逸乐，导致正德年间战事频生。他在泛舟取乐时落水染病，1521年驾崩。明武宗驾崩后，明孝宗之侄、兴献王之子朱厚熜入嗣大统，是为明世宗，年号嘉靖。明世宗从1534年后即不视朝，但仍悉知帝国事务，事无巨细仍出已断。明世宗信奉道教，信用方士，在宫中日夜祈祷。
1566年明世宗驾崩，皇太子朱载垕即位，即明穆宗，年号隆庆，
翌年为隆庆元年。在隆庆朝，名臣名将荟萃。朝廷的实际政务渐渐落到了张居正的手上。陆上与蒙古达成和议，史称俺答封贡；海上开放民间贸易，史称“庆开关”因为这两项措施，明朝又重现中兴气象，史称“庆新政”
明穆宗中风驾崩，年仅9岁皇太子朱翊钧继位，即明神宗，改元万历。由于明神宗年幼，张居正辅政10年，推行改革。
内政方面，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政；经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担；军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，重用抗倭名将戚继光总督蓟、昌、保三镇练兵镇守长城，使边境安然。张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。
1587年后，明神宗就开始连续不上朝，整日琢磨大兴土木，筹建自己的陵园，还派太监为矿监和税监搜刮民间财产。由于神宗不理朝政，缺官现象非常严重。