8月23日，由田中少将率领的瓜岛增援群由特鲁克起航南下。同时，在所罗门群岛警戒的潜艇在马莱塔岛东南海域发现美特混舰队。南云中将的主力群遂以战斗序列急速南下，企图寻机歼灭美国舰队。
8月24日上午，大雾笼罩着海面，日舰队在雾气中时隐时现。9时，日舰队的阵位是：田中的增援群位于瓜岛以北250海里处；南云指挥的“翔鹤”号、“瑞鹤”号航空母舰在田中东面40海里的方位；以“龙骧”号为主的牵制群在南云部队的右前方。
9时5分，一架美军水上飞机发现了山本精心设计的“诱饵”——“龙骧”号轻型航空母舰。这是日本在1923年建造下水的最早的一艘航空母舰，排水量仅8000吨。美侦察机发现目标后立即发回报告，但弗莱彻不相信。昨天3批美机都未发现日舰队，难道今天它就会从海底冒出来吗？直到下午1时，美舰雷达发现了由“龙骧”号起飞的轰炸机前去轰炸瓜岛亨德森机场，他才下令“萨拉托加”号航空母舰上的30架轰炸机和8架鱼雷机前往攻击“龙骧”号。
由于此时日本的军舰尚未装备雷达，直到38架美机飞临“龙骧”号上空，“龙骧”号才发现美机来袭。舰长一声令下，“龙骧”号转向逆风行进，准备让自己的飞机升空，但此时也正是航空母舰最容易受到攻击的时候，美机抓往这一有利时机从高空俯冲而下，霎时就有4颗炸弹在“龙骧”号的甲板上爆炸。与此同时，8架鱼雷机也迅速从左右两侧同时进入攻击位置，施放了鱼雷，躲避不及的“龙骧”号又中了一条鱼雷。当晚8时，“龙骧”号沉入大海。
当“龙骧”号作为山本计划中的牺牲品受到美机如狼似虎般的攻击时，南云忍不住心中暗暗高兴。他认为敌机已被引开，向美航空母舰实施主要突击的时机已经到来。恰在这时，“筑摩”号巡洋舰派出的侦察机又发回了发现美舰编队的报告，南云当即下定决心，倾其全力进行攻击。中午1时，他首先从“翔鹤”号派出27架轰炸机和10架战斗机。ｌ小时后，又从“瑞鹤”号派出了27架轰炸机和9架战斗机。
16时2分，美“企业”号航母上的雷达发现了一群空中目标，这正是南云派出的前来攻击美舰的日机。弗莱彻急忙下令甲板上待命的飞机升空进行拦截，使在空中警戒的战斗机增加到53架。同时，“企业”号上仅存的11架轰炸机和7架鱼雷机也与“萨拉托加”号上的5架鱼雷机和2架轰炸机合兵一处，前往攻击日舰。至此，弗莱彻已把他的全部家底亮了出来。
双方机群在距离“企业”号25海里处的浓密云层中摆开阵势，周围几海里的天空中充满了空战时那种特有的尖厉刺耳的喧嚣声。不久，攻击“龙骧”号后返航的俯冲轰炸机和鱼雷机也赶来投入了战斗。
由于美军舰炮的拦阻射击相当厉害，加上日本飞行员的素质比突袭珍珠港时下降了许多，所以鱼雷机在进入攻击位置之前均被击毁，只有少数几架轰炸机得以突破防线，进行攻击。虽然数量不多，但日机单机鱼贯而入，每隔7秒钟就有1架不顾死活地进行俯冲轰炸。“企业”号舰长戴维斯上校拼命用大舵角急转，躲避天空飘下的炸弹，但还是难以躲过被击中的命运。
16时41分，美航空母舰“企业”号被一颗炸弹击中，35人当场死亡并引起大火；一分钟后，装有瞬发雷管的第二颗炸弹命中舰尾，橙色火花四溅，38人顿时血肉横飞；第三颗炸弹炸掉了起飞信号台，39人丧生。
为了避免与擅长夜战的日军进行夜战，弗莱彻少将急忙率舰队南撤，海面上只剩下“企业”号无依无靠，成了等待攻击的目标。就在这时，“企业”号的雷达又发现了一批日本飞机。这是从“瑞鹤”号上起飞的第二攻击波。
然而，令人惊叹的是，本来可以为南云赢得胜利、为日本国在中途岛的失败报仇雪恨的这批飞机，却犯了过早改变航向的错误。它们从“企业”号以西约50海里的地方溜了过去，然后放弃追踪目标一无所获地返航回撤。
日机离去后，“企业”号进行了紧急抢修，仅用1小时就扑灭了大火，舰身恢复平衡，航速达到24节，能够接收飞机着舰。
此次海战，日美双方出动的主要兵力对比为：航母3：2，水上飞机母舰1：1，战列舰3：1，巡洋舰16：4，驱逐舰30：11，日军几乎比美军多一半。然而，日军被击沉航母、巡洋舰、驱逐舰各一艘，被击伤水上飞机母舰、驱逐舰各一艘，损失飞机90架。美军仅一艘航母被击伤，损失飞机17架。日军不仅没有实现歼灭美军航母编队的企图，而且向瓜岛增援的目的也没有达到。可以说日军在这次海战中是彻底失利的。