出生于康涅狄格州的斯托夫人，是哈特福德女子学院（Hartford Female Academy）的一名教师，也是一名积极的废奴主义者。1850年，美国通过了第二部《逃亡奴隶法》，将协助奴隶逃亡定为非法行为予以惩处，并限缩逃亡者与自由黑人所拥有的权利；为了回应这部法律，斯托夫人写成了这部小说。小说的绝大部分都是在缅因州的不伦瑞克镇（英语：Brunswick, Maine）完成的；斯托夫人的丈夫卡尔文·斯托（Calvin Stowe）在当地的鲍登大学（也是他的母校）任教。
《汤姆叔叔的小屋》的一部分创作灵感来自乔赛亚·亨森（英语：Josiah Henson）的自传。亨森是一位黑人男性，他曾是奴隶主艾萨克·赖利（Isaac Riley）所拥有的一名奴隶，生活并劳作于马里兰州北贝塞斯达地区（英语：North Bethesda, Maryland）的3,700英亩（15平方公里）烟草种植园中。1830年，亨森逃到了上加拿大省（即今安大略省），并摆脱了奴隶身份；此后，他协助了一些逃亡奴隶抵达该地，自己也过上了自给自足的生活，并写出了他的回忆录。斯托夫人自己也曾明确地承认，是亨森的作品启发了她，从而让她写出了《汤姆叔叔的小屋》。当斯托夫人的书闻名于世后，亨森以《汤姆叔叔的回忆录》（The Memoirs of Uncle Tom）为名再度发表了他的自传，并在美国与欧洲得到了广泛的传播。斯托夫人在她的小说中借用了亨森家的名称。亨森的家在1940年代成为了一座博物馆，即今日安大略省德累斯顿（英语：Dresden, Ontario）附近的汤姆叔叔的小屋历史遗迹。而亨森在奴隶时期所居住的那间小屋，至今还遗存在马里兰州的蒙哥马利县境内。
西奥多·德怀特·韦尔德（英语：Theodore Dwight Weld）与格里姆克·西斯特斯（英语：Grimké sisters）合著的《美国的奴隶制度：千人目击证词》（American Slavery As It Is: Testimony of a Thousand Witnesses）一书，亦被确认为小说的部分材料来源。斯托夫人也表示说，当她居住在与蓄奴的肯塔基州一河相隔的俄亥俄州辛辛那提市时，她曾采访过大量逃亡至该地的奴隶，而此中获得的材料后来亦成为了其小说的基础。在辛辛那提市，有着一些地下铁路秘密网络的废奴主义支持者，他们积极于帮助那些从南方逃亡的奴隶。
在1853年发表的《汤姆叔叔小屋题解（英语：A Key to Uncle Tom's Cabin）》一书中，斯托夫人提到了写作这部小说的大量灵感与材料来源。斯托夫人发表《题解》这部写实作品的原因，是为了支持她对奴隶制度恶行的主张。不过，后来的研究也指出，在出版《汤姆叔叔的小屋》之前，斯托夫人实际上并未阅读过《题解》中提到的不少作品。 《汤姆叔叔的小屋》最初发表在废奴主义者杂志《国家时代》（National Era）中。从1851年6月5日起，总共连载40周。由于小说的故事大受欢迎，出版商约翰·朱伊特（John Jewett）找到了斯托夫人，建议她将连载集结成书出版。虽然斯托夫人起初怀疑是否有人愿意以书本的形式来阅读《汤姆叔叔的小屋》，但她最后还是同意了这一建议。
因为深信这本书将会名闻于世，朱伊特（在当时）作出了一项不同寻常的决定——将哈马特·比林斯（英语：Hammatt Billings）雕制的6张全页插图印入第一版中。1852年3月20日，这部小说开始以书本的形式出版，其第一版很快便被抢购一空。不久后，又印刷出版了多个版本（其中包括1853年出版的豪华版，带有比林斯绘制的117张插图）。
在发表的头一年里，《汤姆叔叔的小屋》在美国本土便销售出了三十万册副本，并最终成为了19世纪全世界最畅销的小说（以及第二畅销的书，仅次于最畅销的书《圣经》）。几乎每种主要的语言都有其译本面世。在许多早期版本中，都带有詹姆斯·谢尔曼牧师（英语：James Sherman (minister)）撰写的序言。谢尔曼是伦敦的一位公理会牧师，以其废奴主义观点而闻名。
《汤姆叔叔的小屋》在英格兰的销售也同样十分顺利。1852年5月，当伦敦第一版发行后，便销售出了二十万册。在随后的几年间，有超过150万册的副本在英格兰传播，尽管其中的绝大部分都属于盗版（在美国也有同样的情况发生）。
