《汤姆叔叔的小屋》所发挥的作用“在历史上只有少数其他的小说能够企及”。随着小说的出版，《汤姆叔叔的小屋》中的废奴主义观点曾引发了一场奴隶制度拥护者们（他们创作了大量的作品来反驳这部小说）的抗议狂潮。此外，作为一部畅销书，《汤姆叔叔的小屋》还对后来的抗议文学产生了深远的影响（例如厄普顿·辛克莱的《丛林王子（英语：The Jungle）》）。
同时代与世界性的反应
《汤姆叔叔的小屋》出版伊始，美国南方的人们便被这部小说激怒了。而奴隶制度的支持者们也对它进行了严厉的批判。
著名的南方小说家威廉·吉尔摩·西姆斯（英语：William Gilmore Simms）声称，《汤姆叔叔的小屋》是一部完全错误的作品，而其他人则称这部小说在犯罪和造谣。在这场大范围的反应中，亚拉巴马州莫比尔市的一名书商因销售这本书而被迫离开了城市，而斯托夫人本人也收到了不少威胁她的信件（甚至有一包装着一名奴隶的耳朵的邮件）。不久之后，许多像西姆斯这样的南方作家便纷纷发表了他们反对斯托夫人小说的作品（参见后文反汤姆一节）。
一部分评论家强调，斯托夫人缺少在南方生活的阅历，从而（在他们看来）导致她对这一地区进行了不准确的描述。他们举例说，斯托夫人从未涉足过南方的种植园。然而，斯托夫人也解释道，她书中的角色，是基于她在俄亥俄州辛辛那提市居住时，从逃亡奴隶那里听来的故事。据称：“她亲身观察到的几次事件激励了她去写作[这本]著名的反奴隶制小说。她曾俄亥俄河上目睹这些场景，包括亲眼看到一对夫妇被奴隶主活生生地拆散。此外，报纸与杂志上的记录与报道，也为当时还在构筑中的情节提供了素材。”。
为了回应这些批评，斯托夫人于1853年发表了《汤姆叔叔的小屋题解（英语：A Key to Uncle Tom's Cabin）》一书，以图证明小说对奴隶制度描述的真实性。在这本书中，斯托详述了《汤姆叔叔的小屋》中的每一位主角，提到了他们在“现实生活中的原型”，并同时对南方的奴隶制度进行了“比小说中更为凌厉的攻击”。与小说一样，《汤姆叔叔的小屋题解》也成为了一本畅销书。需要提到的一点是，虽然斯托夫人声称《汤姆叔叔的小屋题解》中记录了她先前所使用的参考来源，而在实际上，有不少作品都是在她发表小说之后才读到的。
尽管斯托夫人的研究中带有猜测与缺陷，尽管奴隶制的拥护者进行了尖刻的攻击，但这本小说依然吸引了许多美国人的想象力。根据斯托夫人的儿子描述，当美国总统亚伯拉罕·林肯于1862年与斯托见面时，林肯曾评论道：“你就是那位引发了一场大战的小妇人。”历史学家们并不能确认林肯是否真的说过这句话；而在与林肯见面的几个小时后斯托夫人写给她丈夫的信中，也未曾提及该评论。自此以后，许多作家都称赞了这本小说，称其集中表达了北方对不公正的奴隶制度与《逃亡奴隶法（英语：Fugitive Slave Law）》的愤怒，赞其为废奴主义运动注入了前进的动力。联邦（英语：Union (American Civil War)）一方的一名将军及政治家詹姆斯·贝尔德·韦弗（英语：James Baird Weaver）曾说过，正是这本书让他开始积极地投身到废奴主义运动当中的。
《汤姆叔叔的小屋》在英格兰也引起了公众的巨大兴趣。伦敦第一版出版于1852年5月，共计卖出了二十万册副本。英国人对美国的反感也是其大受欢迎的部分原因。有一位著名的作者曾写道：“‘汤姆叔叔’在英国的大肆流行并不是出于[对奴隶制度的]憎恶与报复，而是出于国家层面上的嫉妒与虚荣。我们被美国的狂妄所刺痛已经很久了——我们疲于听到她那所谓全世界最自由与最文明国家的自夸。我们的神职人员讨厌她的自发政府体制——我们的保守分子讨厌她的民主主义——我们的辉格党讨厌她的暴发户——我们的激进分子讨厌她的好辩、讨厌她的傲慢、还讨厌她的野心。所有的党派都为斯托夫人的背叛而欢呼雀跃。”。美国内战时期的驻英公使老查理斯·弗朗西斯·亚当斯（英语：Charles Francis Adams, Sr.）后来曾谈到：“1852年出版的《汤姆叔叔的小屋：卑贱者的生活》，在当时偶然的环境帮助下，对全世界造成了直接、可观与印象深刻的影响，而这些影响比此前任何一本书所造成的影响更为巨大。”。
世界上几乎每种语言，都有此作品的翻译，包括中文（林纾的文言文译本，是第一部有汉译的美国小说）与阿姆哈拉语（译成于1930年，以支持埃塞俄比亚结束该国黑人苦难的努力）。1904年，鲁迅在日本留学时读完友人寄来的《黑奴吁天录》后，他给蒋抑卮的信中称：“曼思故国，来日方长，载悲黑奴，前车如是，弥益感喟。”这本书传阅的范围相当广泛，以致著名的精神病学家西格蒙德·弗洛伊德曾报告说，他认为有许多患者表现出的施虐与受虐倾向，是受《汤姆叔叔的小屋》中鞭打奴隶情节的影响。
刻板印象的产生与普及
在最近的几十年里，学者和读者们批评说，这本书使用了一种居高临下的种族主义语气来描述其中的黑人角色；这特别体现在角色的出现、说话和习性上，譬如汤姆叔叔对其被动命运的接受。由于《汤姆叔叔的小屋》是19世纪全世界最畅销的小说，所以小说中使用和创造的那些非裔美国人的刻板印象，在现实中产生了巨大的影响力。因此，在将此等经典印象根深蒂固地植入美国精神的过程中，这本书（及其附带的插图和相关的戏剧作品）发挥了不可替代的重要作用。
在《汤姆叔叔的小屋》中出现的黑人刻板印象（英语：Stereotypes of black people）：
“快乐的黑鬼”（“happy darky”，如慵懒、无忧无虑的山姆）；
被当成性工具的浅肤黑白混血儿（“mulatto”，这样的角色有：伊丽莎、凯茜与埃米琳）；
慈爱的黑人保姆（英语：mammy archetype）（“mammy”，譬如圣克莱尔种植园中的厨师玛咪）；
黑人小孩的刻板印象（英语：Pickaninny）（“Pickaninny”，如托普西）；
汤姆叔叔（英语：Uncle Tom），或热切于取悦白人的非裔美国人（如汤姆叔叔）。需要注意的是，斯托夫人的本意是将汤姆塑造成一位“高贵的英雄”。而“恭从于白人的谄媚傻瓜”这一刻板印象显然是由后来相关的舞台作品（英语：Tom Shows）造成的，而这已不在斯托夫人的掌控之中。
最近几十年来，《汤姆叔叔的小屋》中的这些消极成分，已在一定程度上弱化了这本书作为“重要的反奴隶制工具”的历史作用。对小说解读的变化源于詹姆斯·鲍德温（英语：James Baldwin (writer)）的一篇名为《每个人的抗议小说》（Everybody’s Protest Novel）的文章。在文中，鲍德温将《汤姆叔叔的小屋》称为一部“非常糟糕的小说”，称其描写种族的手法非常迟钝，在审美上看来也十分粗劣。
在1960年代与70年代，黑人权力（英语：Black Power）与黑人艺术运动（英语：Black Arts Movement）者对这本小说进行了批评。认为汤姆叔叔这样的角色是“种族的背叛者”，（在部分观点里）甚至认为汤姆要比最恶毒的奴隶主还要坏。在这段时期里，对书中出现的其他刻板印象的批评也日渐增长。
在最近几年来，小亨利·路易斯·盖茨（英语：Henry Louis Gates Jr.）等学者重新对《汤姆叔叔的小屋》进行了解读，并认为这本书是“美国种族关系的核心文献，以及对这些关系特征进行的一次意义重大的道德与政治探索。”
反汤姆文学
为了反击《汤姆叔叔的小屋》，美国南方的作家们发表数量众多的作品以反驳斯托夫人的小说。所谓的反汤姆文学，一般都站在维护奴隶制度的立场上，认为斯托夫人笔下描述的奴隶制度是夸张不实的。这一类的作品大都展现了家长式的白人奴隶主与其纯洁的妻子，他们都十分乐善好施，在其家庭式的种植园里照顾着那些孩子般的奴隶们。在这些小说中，非裔美国人都被含蓄或直接地描述为孩子般的人，离开白人的监护就无法独立生活。
最著名的几本反汤姆作品有威廉·吉尔摩·西姆斯（英语：William Gilmore Simms）的《剑与梭（英语：The Sword and the Distaff）》、玛丽·亨德森·伊斯门（英语：Mary Henderson Eastman）的《菲莉丝阿姨的小屋（英语：Aunt Phillis's Cabin）》以及卡罗琳·李·亨茨的《种植园主的北方新娘（英语：The Planter's Northern Bride）》，其中最后一位作者在辛辛那提时曾与斯托夫人有过一段亲密的朋友关系。西姆斯的书出版于斯托夫人小说发表的几个月后，其中的许多章节与议论都围绕着辩驳斯托夫人的书及其观点而展开。亨茨的小说出版于1854年，在当时曾广受传阅，但现在基本上已被遗忘了；这本小说通过描述一位嫁给南方奴隶主的北方妇女——一名废奴主义者的女儿——的所见所闻，为奴隶制度进行了辩护。
在《汤姆叔叔的小屋》出版到南北战争爆发前的近十年间，总共有20到30部反汤姆作品面世。其中有两本书的书名为《这才是汤姆叔叔的小屋》（Uncle Tom's Cabin As It Is，其一为W·L·史密斯所作，另一为C·H·威利作），此外，还有一本是约翰·彭德尔顿·肯尼迪（英语：John Pendleton Kennedy）的作品。有超过一半的反汤姆作品都由白人女性写成，西姆斯曾为此讽刺说：“让一位南方女性去反驳北方女性（指斯托夫人）看起来是善恶应得的报应。”
戏剧改编
尽管《汤姆叔叔的小屋》是19世纪最畅销的小说，但更多的美国人是通过舞台剧和音乐剧来了解到整个故事的，而不是通过原书。埃里克·洛特（Eric Lott）在他的《托米图德斯叔叔：种族话剧与作品模式》（Uncle Tomitudes: Racial Melodrama and Modes of Production）中估计，至少有三百万人曾观看过这类演出，其数目是小说发表头一年里发售量的十倍之多。
由于当时并不严格的著作权法律，基于《汤姆叔叔的小屋》的舞台作品在小说还在连载时便已经出现了。斯托夫人拒绝亲自将小说改编为戏剧，因为她对戏剧有着清教徒式的不信任（尽管她在后来去看过乔治·艾肯（英语：George Aiken (playwright)）改编的版本，而据弗朗西斯·安德伍德（Francis Underwood）描述，她对卡罗琳·霍华德（Caroline Howard）饰演的托普西感到十分“欣喜”）。斯托夫人的这一拒绝，让舞台作品的领域得以被众多改编作品占据，部分改编作品的目的是为了实现（各种各样的）政治原因，但其余的只不过是为了进行商业投机。
情节剧（英语：melodrama）与黑脸（英语：blackface）杂秀（英语：minstrel show）是这些舞台作品的共有元素。这些作品的政见有着巨大的差异——有一部分如实地反映了斯托夫人伤感的反奴隶制度的政见，另一部分则比较中性，甚至还有一些维护奴隶制度政见的作品。许多作品都蓄意地对黑人进行了种族讽刺；还有不少作品采用了斯蒂芬·福斯特创作的歌曲（其中有“我的肯塔基故乡（英语：My Old Kentucky Home）”、“故乡的亲人（英语：Old Folks at Home）”与“Massa's in the Cold Ground”）。最著名的一出舞台作品是由乔治·艾肯（英语：George Aiken (playwright)）与H·J·康韦（H.J. Conway）合编的。
在19世纪，《汤姆叔叔的小屋》的许多舞台改编作品“在好几年里……支配了北方的流行文化”，到了20世纪早期，有一部分剧作依然还在演出中。
电影改编
《汤姆叔叔的小屋》有着许多的电影版本。大部分的这些影片都摄制于默片时代（在当时，《汤姆叔叔的小屋》是被拍成电影次数最多的故事）。由于小说与舞台作品持续地受到欢迎，许多观众都已经十分熟悉剧情中的角色，因此他们在观看不带对话的默片时并不会感到十分困难。
《汤姆叔叔的小屋》的第一个电影版本是最早的“全长”电影之一（在当时，“全长”意味着电影的长度大约在10到14分钟之间）。这部1903年的电影由埃德温·斯坦顿·波特（英语：Edwin Stanton Porter）导演，由白人演员扮装黑人主角，而黑人演员则只充当临时演员。这一版本与先前的许多舞台作品都十分类似；此外，这部电影还描绘出了许多黑人的刻板印象（譬如在几乎每个场合都由黑奴在跳舞，包括一场黑奴拍卖会上）。
1910年，美国维塔格拉夫制片厂制作了由J·斯图尔特·布莱克顿（英语：J. Stuart Blackton）导演并由尤金·马林（Eugene Mullin）改编的三卷长电影。据《戏剧之镜》（The Dramatic Mirror）上的描述，这部电影是电影史上的“一次明显的革新”，也是“第一次一家美国公司”发布三盘胶卷的戏剧电影。在当时，一部一盘胶卷的“全长”影片长约15分钟。这部电影由弗洛伦斯·图尔纳（英语：Florence Turner）、玛丽·富勒（英语：Mary Fuller）、埃德温·R·菲利普斯（Edwin R. Phillips）、弗洛拉·芬奇（英语：Flora Finch）、热纳维耶芙·托宾（英语：Genevieve Tobin）与小卡莱尔·布莱克韦尔（英语：Carlyle Blackwell）主演。
在其后20年里，至少有4部以上的电影改作问世。最后的一部默片版本发行于1927年，由哈里·A·波拉德（英语：Harry A. Pollard）（他曾在1913年版的《汤姆叔叔的小屋》中饰演汤姆叔叔）导演。这部2小时长的电影花费了一年多的时间进行制作，也是默片时代预算花费第三多的电影（计180万美元）。在这部电影中，黑人演员查尔斯·悉尼·吉尔平（英语：Charles Sidney Gilpin）本是原定的汤姆叔叔饰演者，但却由于他的“表演过于叛逆”而被制片厂取消了表演资格，并为詹姆斯·B·洛（英语：James B. Lowe）所取代。这部电影与小说的一个不同的情节是，当汤姆叔叔死后，他变成了一个复仇的幽灵，并最终导致了赛门·勒格里的死亡。当时的黑人电台曾盛赞这部电影，但惧怕引起南方与白人电影观众激烈反应的制片厂，最终剪掉了争议性的情景，包括影片开始时的黑奴拍卖会（其中，一位母亲被迫与自己的幼子生生分离）。这部电影的剧本由波拉德、哈维·F·休（Harvey F. Thew）与A·P·扬格（英语：A. P. Younger）改编，字幕由沃尔特·安东尼（英语：Walter Anthony）撰写；主要演员有：詹姆斯·B·洛、弗吉尼亚·格雷（英语：Virginia Grey）、乔治·西格曼（英语：George Siegmann）、玛加丽塔·菲舍尔（英语：Margarita Fischer）、莫娜·雷（英语：Mona Ray）与苏泰文女士（英语：Madame Sul-Te-Wan）。
在默片时代结束后的几十年间，这部小说中的主题因被认为太过敏感而未被继续拍成电影。1946年，米高梅曾决定将这部小说再次搬上银幕，但却由于全国有色人种协进会（英语：National Association for the Advancement of Colored People）领导的抗议而无疾而终。
1965年，出现了一部由格察·冯·劳德瓦尼（Géza von Radványi）导演的德语版本，后来被剥削电影导演克罗格·巴布（英语：Kroger Babb）引入了美国。最后的一个电影版本是1987年在电视上播映的版本。该版本由斯坦·莱森（英语：Stan Lathan）导演，约翰·盖伊（John Gay）改编，出演主要演员的角色有埃弗里·布鲁克斯（英语：Avery Brooks）、菲丽西亚·拉沙德（英语：Phylicia Rashad）、爱德华·伍德沃德（英语：Edward Woodward）、珍妮·刘易斯（Jenny Lewis）、塞缪尔·L·杰克逊与金尼（Endyia Kinney）。
除了真人电影对《汤姆叔叔的小屋》的改编外，还有许许多多的动画卡通（英语：Animated cartoon）的改编版本。这样的动画有：华特迪士尼的《米奇的情节剧（英语：Mickey's Mellerdrammer）》（1933年），其中迪士尼的经典角色被涂上了夸张的黑脸与橙红的嘴唇；兔八哥卡通《南方油炸兔（英语：Southern Fried Rabbit）》（1953年），其中兔八哥把自己装扮成了汤姆叔叔，并唱着“我的肯塔基故乡（英语：My Old Kentucky Home）”企图越过梅森-狄克逊线（英语：Mason-Dixon line）；《汤姆叔叔的平房（英语：Uncle Tom's Bungalow）》（1937），一部由特克斯·埃弗里（英语：Tex Avery）监制的华纳兄弟卡通；《冰上的伊丽莎》（Eliza on Ice，1944年），由保罗·特里（英语：Paul Terry (cartoonist)）制作的《太空飞鼠》卡通最早的几集之一；以及《汤姆叔叔的小屋》（Uncle Tom's Cabaña，1947年），由特克斯·埃弗里（英语：Tex Avery）导演的一部8分钟长的卡通。
《汤姆叔叔的小屋》还曾对大量的电影产生过影响，包括1915年的电影《一个国家的诞生》。这部颇具争议性的电影故意地将一个类似于汤姆叔叔家的小屋引入到了剧情的高潮：在小屋中，南方白人与他们从前的敌人（北方军）联合了起来，去一同捍卫“雅利安人的天赋权利”。学者认为，对类似小屋的重用，会让当时的观众理解其涵义并同电影产生共鸣。
其他受《汤姆叔叔的小屋》影响的电影，还包括有：《涟漪（英语：Dimples (film)）》（Dimples，1936年秀兰·邓波儿主演的电影）、“汤姆叔叔的叔叔”（“Uncle Tom's Uncle”，系列电影《我们这一伙（英语：Our Gang）》在1926年的一集）、罗杰斯和哈默施泰因（英语：Rodgers and Hammerstein）的音乐剧《国王与我》（其中有一场以传统暹罗风格表演的芭蕾舞“托马斯叔叔的小房子”，“Small House of Uncle Thomas”）以及《纽约黑帮》。其中，莱昂纳多·迪卡普里奥与丹尼尔·戴-刘易斯饰演的角色加入了一场改编自《汤姆叔叔的小屋》的假想战争。
