肯塔基州农场主亚瑟•谢尔比因面临着欠债的困境，便将汤姆叔叔和哈里卖给奴隶贩子来筹集他急需的资金。
在伊丽莎带着儿子逃亡途中，遇见了比她先一步逃走的丈夫乔治•哈里斯，他们决定前往加拿大。却被一个名叫汤姆•洛克的奴隶猎人与他的同伙诱捕了伊丽莎与她的家人，这导致乔治被迫向洛克开枪。伊丽莎说服了乔治，将这名奴隶猎人送到了附近的贵格会定居点以接受治疗。
另外，当汤姆从伊丽莎那儿得到主人要卖掉自己的消息后,却不愿逃走,认为自己应为主人分忧,让主人卖掉自己偿还债务,于是汤姆跟着奴隶贩子黑利上了船。在船上,汤姆救起了不慎落水的小女孩伊娃,出于感谢,伊娃的父亲圣克莱尔买下了汤姆,于是,汤姆来到圣克莱尔的庄园。
两年后，伊娃得上重病。在她死前，圣克莱尔承诺将给予汤姆以自由，却在那之前被刺死。圣克莱尔的妻子拒绝履行承诺，将汤姆买给了一名凶恶的农场主西蒙•勒格里。后来，当汤姆拒绝服从勒格里的命令去鞭打奴隶同伴时，遭受到了残忍的鞭笞，勒格里决意要压垮汤姆对上帝的信仰，但汤姆拒绝停止对《圣经》的阅读。
在这个时候，乔治、伊丽莎在进入加拿大后获得了自由。而在路易斯安那州，当汤姆叔叔对上帝的信仰就快被击垮时，却因两个梦境而决意保留自己对基督的信仰直至死亡。他鼓励凯茜和埃米琳逃跑，之后又拒绝告诉勒格里两人逃往何方，因此勒格里命令他的监工杀死汤姆。在汤姆临死前，乔治•谢尔比出现了，他要买回汤姆的自由，但却发现这已经太迟了。
另一边，在乘船通往自由的路上，凯茜与埃米琳遇见了乔治•哈里斯的姐姐，并与她一同前往加拿大。凯茜发现伊丽莎便是她失散已久的女儿。而现在他们终于重逢了，他们抵达了利比里亚——一个容纳前美国黑奴生活的非洲国家。在那里，他们又见到了凯茜失散已久的儿子。乔治•谢尔比回到了肯塔基州的农场，释放了他全部的奴隶，并告诉他们，要铭记汤姆的牺牲以及他对基督真义的信仰。
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