圣方济各教堂是天主教在意大利境内仅次于梵蒂冈圣彼得大教堂的重要圣地。圣方济各是天主教方济各会的创始人，诞生于1182年。他原是一位富有、俊朗且充满征服野心的年轻人。但是1201年的一场大病，改变了他和基督教的一切。由于病中数次的看到圣母玛丽亚和耶稣基督显灵，这位年轻人遂将其随十字军东征的心愿，转换成以出世的方式奉献给基督的热忱。
当时的教会因罗马帝国败亡，而成为欧洲最大的权力中心，权力带来的腐败使得基督教逐渐偏离了原来的教义，教会在社会道德上的地位一落千丈。圣方济各就是在这种，情形下走入传教之路的。为了纠正、改革当时的教会风气，他开始创导并严格恪守清贫苦修的戒律，效法耶稣当年在物质条件不佳的环境中，披荆斩棘、传播教义的做法，试图将误入歧途的基督教会拉回初创时期的正确道路。他曾千辛万苦地在全城乞讨石块，修复了圣多米安和圣玛丽天使两座教堂。他的做法激起了很大的反响，圣方济各教派的满腔热情也因此成为中世纪以来基督教内的一股清流，让另外一些有心改革者亦起来效仿。后来的圣道明教派、圣班耐狄克教派等，均使基督教逐渐健全起来。也正因为如此，圣方济各在基督教会发展史上有非常重要的地位。在许多宗教画里，穿着褐色僧袍、腰系白色棉绳、呈地中海型秃头、脸庞消瘦并带有慈悲神色、手掌和脚掌及胸前有类似耶稣十字架钉痕的圣方济各，是陪伴在耶稣或圣母周围的必有人物之一。
1226年10月3日礼拜六的夜里，圣方济各因病去世。弥留之际，他脱下僧袍，裸体躺在地面上，仅用借来的衣裳覆盖，表示割断与尘世的最后联系。次日，人们抬着他的遗体游行，然后将他安葬在圣乔治教堂内。1228年，教皇格利高利九世在圣乔治教堂追封他为圣徒，并为现在这座圣方济各教堂奠基。两年之后，圣方济各的遗骸被秘密地深葬在粗建成的教堂的地下墓室中。这里正是他曾谦卑地请求过的，死后埋葬的阿西西城外的“地狱丘”。