转录因子与基因相互作用的方式有哪些

如题所述

真核生物基因表达是一个十分复杂而有序的过程,它是众多的反式因子和顺式作用元件之间相互作用的结果。基因的表达在各个层次上都受到精密的调控(包括染色体结构、转录、转录后、翻译和翻译后加工等水平的调控);转录水平的调控发生在基因表达的初期阶段,是很多基因表达调控的主要方式之一。所谓转录水平的调控是指一类称为转录因子(transcription factor,TF)的蛋白质特异地结合到靶基因调控区的顺式作用元件上,或调节基因表达的强度,或控制靶基因的时空特异性表达,或应答外界刺激和环境胁迫。

真核细胞RNA聚合酶自身对启动子并无特殊亲和力,单独不能进行转录,也就是说基因是无活性的。因此,转录需要众多的转录因子和辅助转录因子形成复杂的转录装置。转录因子可以调控某些疾病相关基因转录水平,所以它可能成为潜在的治疗工具。

1 转录因子的结构

转录因子一般包括3个主要功能域,即DNA特定序列结合域、转录活化的结构域及蛋白质与蛋白质之间的调节结构域。另外,还有一些转录因子具有转录后调节结构域,如二聚化结构域和磷酸化位点,二聚体的形成对它们行使功能具有重要意义。转录因子与转录共激活子或转录共抑制子结合形成复合物,并与染色质上特异的DNA序列结合而发挥作用。一些小化学分子可以影响转录因子的二聚化作用或影响转录因子与DNA分子的结合,因此它们可以调节转录因子介导的基因表达调控。

1.1 DNA结合域

DNA结合蛋白发挥其转录调控功能的首要条件之一是必须有与DNA序列特异结合的结构,其核心成分为DNA结合基序,它们可识别双螺旋DNA的碱基序列,与靶位点专一性结合。DNA结合域多由60个~100/个氨基酸残基组成的几个亚基组成。在DNA结合域的结构基序中,锌指结构、螺旋-突环-螺旋和亮氨酸拉链区最为普遗,约占已知转录因子的80%左右。

l.1.1 锌指结构 锌指结构(zinc finger motif)由大约30个氨基酸残基组成,其中含有两个半胱氨酸和两个组氨酸残基,这4个氨基酸与锌离子络合而形成稳定的指状结构。非洲爪蟾中由RNA聚合酶Ⅲ催化的5 S rRNA基因转录的转录因子TFⅢA(transcription factorⅢ A),是由344个氨基酸残基组成的第一个被发现的锌指蛋白。此后相继证实许多真核转录因子中存在锌指结构,但不同蛋白所含锌指结构的数量差异很大。

1.1.2 螺旋-转角-螺旋结构基序 螺旋-转角-螺旋结构基序(heilix-turn-helix,HTH)最初发现于研究真核细胞降解物基因活化蛋白CAP和噬菌体Cro阻遏物的过程中,是最简单的结构基序之一。果蝇同源异型基因编码的同源异型域(homeodomain,HD)蛋白是真核细胞中第一个被证实的螺旋-转角-螺旋蛋白,含HD结构的蛋白存在于从酵母到人几乎所有的真核细胞中。

1.1.3 螺旋-突环-螺旋结构基序 螺旋-突环-螺旋型DNA结合蛋白最近年来发现的一种新型DNA结合蛋白,如上游刺激因子是一种具有螺旋-突环螺旋基元的DNA结合蛋白,最初证明是腺病毒晚期基因的转录因子,后来发现在其他病毒和一些真核基因中也存在该结合位点。

1.1.4 亮氨酸拉链结构基序 在拉链区的氨基酸有30个残基的序列富含赖氨酸(1ysine,Lys)和精氨酸(arginine ,Arg),是与DNA结合的碱性区域。因此亮氨酸拉链区的作用是将其自身的一对二聚体蛋白分子拉在一起,以便结合两个相邻DNA序列。含亮氨酸拉链的转录因子包括AP-1、fos、Jun、C/EBP和CREB。这些蛋白都通过亮氨酸拉链结构形成同种或异种二聚体,产生具有不同功能的特异转录因子而在转录调控中起作用。
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