影响生物碱碱性强弱的因素有：
1）氮原子的杂化方式
氮原子杂化程度的升高,碱性增强,即sp3＞sp2＞sp.
如四氢异喹啉（pKa9.5）为sp3杂化；吡啶（pKa5.17）和异喹啉（pKa5.4）均为sp2杂化；氰基呈中性,因其为sp杂化.季铵碱的碱性强（pKa11.5以上）则是因羟基以负离子形式存在,类似无机碱.
2）诱导效应
生物碱分子中的氮原子上的电子云密度可受氮原子附近供电基（如烷基）或／和吸电基（如各类含氧基团、芳环、双键）诱导效应的影响.
供电诱导使氮原子上电子云密度增加,碱性增强；吸电诱导使氮原子上电子云密度减小,碱性降低.
如麻黄碱的碱性强于去甲麻黄碱,即是由于麻黄碱氮原子上的甲基供电诱导的结果.而二者的碱性弱于苯异丙胺,则因前二者氨基碳原子的邻位碳上羟基吸电诱导的结果.
3）共轭效应
①苯胺型：氮原子上的孤电子对与苯环π-电子形成p-π共轭体系后碱性减弱.如毒扁豆碱的两个氮原子碱性的差别系由共轭效应引起.
②酰胺型：酰胺中的氮原子与羰基形成p-π共轭效应,使其碱性极弱.如胡椒碱秋水仙碱、咖啡因.
③胍类：胍接受质子后形成季铵离子,呈更强的p-π共轭,体系具有高度共振稳定性,而显强碱性.
4）空间效应
氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素,而使质子难于接近氮原子,碱性减弱.如东莨菪碱、利血平等.
5）氢键效应
当生物碱成盐后,氮原子附近如有羟基、羰基,并处于有利于形成稳定的共轭酸分子内氢键时,氮上的质子不易离去,则碱性强.如10-羟基可待因.
一般来说,空间效应与诱导效应共存,空间效应居主导地位；共轭效应与诱导效应共存,共轭效应居主导地位.
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