楚州区的历史可以追溯到春秋战国时期，那时它隶属于吴、越、楚等诸侯国。秦朝统一后，建立了淮阴县，楚州成为其县治所在地。在楚汉战争期间，楚州曾属于项羽的西楚。汉高祖五年（前202年），韩信被封为楚王，楚州隶属于楚王国。随后，韩信被贬为淮阴侯，而刘缠成为射阳侯，楚州部分领土归属两侯国。十一年后，淮阴侯国降为县。西汉惠帝三年（前192年），射阳侯国也变为县。元狩六年（前117年），设立了临淮郡，淮阴和射阳两县隶属于临淮郡。王莽时期，地名有所变动，射阳改为临淮亭，淮阴为嘉信。到了东汉建武十五年（公元39年），皇子刘荆被封为山阳公，标志着山阳之名的出现。
东汉末年，广陵郡迁移到射阳，东晋时期，临淮、广陵、山阳等五个郡并存，山阳郡治设在山阳县。随着历史的推移，萧齐时期阳平郡曾寄治山阳。南齐时期，寿张县和淮安县分别在山阳官渎以西和直渎、破釜塘以东设立。隋朝开皇年间，楚州成立，随后其治所迁移到山阳县。唐朝武德年间，东楚州设立，再后来称为楚州。南宋时期，楚州曾设有楚、泗、承州等行政区域。到了元朝，山阳地区设为淮东安抚司，后来成为淮东总管府，管辖着山阳、淮安、淮阴、新城等县。明朝初期，山阳作为附郭县，范围有所扩大。清朝初年，县境与明朝时期大致相同，但清河县治所的变动影响了山阳的部分区域。民国时期，淮安县与晚清山阳县大致相同，但行政区划有所调整。新中国成立后，行政区划有所变动，直到2001年，原淮阴市改名为淮安市，楚州区作为其一部分，继续承载着悠久的历史和变迁。
楚州区地处京杭大运河与苏北灌溉总渠交汇处，楚州区即原县级淮安市。2001年2月行政区划调整，原淮阴市更名为淮安市；原淮安市撤市建区为楚州区，属辖现淮安市，位于江苏省中部，总面积1600多平方公里，辖28个乡镇，人口118.2万。境内地势平坦，气候温和，四季分明。2012年苏政发〔2012〕16号文件指示，经国务院批准，淮安市楚州区更名为淮安市淮安区。