1972年1月2日，盖西在芝加哥灵缇长途公共汽车终点站接到一位15岁的名为蒂莫西·麦科伊（Timothy Jack McCoy）的年轻人。盖西带着这位从密西根到奥马哈旅游的男孩在芝加哥观光。盖西当晚把McCoy带回了家，并承诺这个男孩第二天会及时送他去车站赶公共汽车。第二天早上盖西醒来的时候发现麦科伊站在他的床边，手里拿着一把菜刀。盖西从床上跳了起来，而麦科伊不小心割伤了盖西的前臂。盖西从麦科伊手中抢过了菜刀，数次将其头部撞击卧室的墙壁。最后盖西一脚踢飞麦科伊。麦科伊回击，盖西抓住他并数次用菜刀刺向他，直到麦科伊身亡。盖西说后来他走到厨房时才发现麦科伊做好了早餐，无意中带着菜刀去他卧室中喊他起床。盖西将麦科伊的尸体埋在地板下，并在上面加固了一层水泥。
在20世纪90年代对他的一次采访中，盖西说在杀害麦科伊后，他感到「精疲力尽」，但同时也说在杀害麦科伊时，他感到自己到达了兴奋的极点。他说：「那时候我才意识到原来死亡能带给我最大的快感」。
盖西的第二次杀人案发生在1974年1月。受害者是一位身份不明的青少年，皮肤略带棕色，头发卷曲，大概在15到17岁之间。他是被盖西勒死的。在尸体被埋葬之前，盖西将其安置在壁橱里。盖西后来称尸体在被藏匿于壁橱时，口鼻中流出的液体弄污了他的地毯。所以在以后的犯案中，他一般都会用布条或者受害者的内衣裤塞入他们的口中以避免同样的事情发生。这位未知的受害者被埋葬在离盖西的后院中的烧烤架大概15英尺的地方。
到1975，盖西的事业得到了极大的发展。他开始每天工作12个甚至是16个小时来完成他签订的合同。他的雇员中大部分都是中学生或者是年轻的男性。其中一位是15岁大的Tony Antonucci。他于1975年5月成为盖西的雇员。在当年七月，盖西来到这个男孩的家里。Antonucci前一天因为工作弄伤了脚，独自在家休养。盖西灌了他很多酒，然后将其击倒在地，并把男孩的双手铐在其身后。Antonucci右手腕的手铐有些松弛，在盖西离开房间之后男孩取下右手手铐。当盖西回来的时候，Antonucci 一拳击在他脸上，将其摔倒在地，并用手铐铐住他。盖西大声咒骂男孩并口出威胁，但随即冷静下来，承诺Antonucci打开手铐的话他会立即离开Antonucci的房子。男孩同意了，盖西也随即离开了。
这次事件发生一周后，也就是1975年7月29日，盖西的另一位雇员，17岁的John Butkovitch离奇失踪。在他失踪的前一天，因为盖西拖欠了两周的工资，Butkovitch对盖西进行了威胁。事后盖西承认用解决工资为由诱使Butkovitch到他家并勒死了他。当时盖西的妻子和继女都不在家，他们去阿肯色州去看望他的姐姐。盖西将死尸藏在车库的水泥地下。
Butkovitch的轿车之后被遗弃在一个停车场中。Butkovitch的父亲打电话给盖西，后者说他很乐意帮忙但很遗憾Butkovitch竟然「离家出走」。对于Butkovitch的失踪，警方也传讯过盖西，盖西说Butkovitch和他的两个朋友曾经因为工资问题去过他家，但他们在解决工资问题后已经离开了。此后，Butkovitch的父母给警方打了不下100次电话，希望警方继续深入调查盖西。
8个月后，盖西和第二任妻子离婚。因为离婚后独自拥有房子，他开始大开杀戒。从1976年5月到8月，盖西至少杀害了八名年轻男性，其中有两位还无法识别身份。七名被埋在地板下。其中的四名埋在洗衣间下（洗衣间下还埋葬了盖西之后杀害的一位青少年）。一位埋葬在盖西的饭厅地板下。在这期间被杀害的八名青年人中的六位身份已经得到辨明，年龄都在14岁到18岁之间。而另两位身份无法辨明的青少年，年龄分别在15到19岁和22到30岁之间。
1976年7月26日，盖西雇佣了18岁大的David Cram。同年8月21日，Cram搬去与盖西同住。第二天，当Cram酒醉后， 盖西骗Cram戴上了手铐，然后告知Cram他要强奸他。Cram曾在军队里呆了一年，一脚将盖西踢倒在地。一个月后，盖西出现在Cram的卧室中，仍然想强暴Cram。盖西说：「戴维，你不知道我是谁。你最好给我我想要的。」Cram拒绝了盖西，盖西离开了他的卧室。之后Cram搬出了盖西的家，同时也辞去了再盖西公司的工作。 1978年12月11日，盖西来到Des Plaines药店与店主人Phil Torf商讨事宜。在于店老板商讨一项潜在的交易时，一名15岁大的雇员Robert Jerome Piest偶然听到了他们的对话并得知盖西的公司雇佣青少年。
在盖西离开后，Piest告诉其母亲「有个承包商想和我讨论一份工作」。Piest离开家，并说自己很快会回来。然而之后他却失踪了。Piest的父母向当地警局申报了他们儿子的失踪案。药店主人提及盖西就是这名承包商，而Piest极有可能就是和他商讨工作的事情。
当警方调查盖西时，盖西拒绝承认和Piest谈过话，同时他谎称因为他的叔叔过世，他不得不晚些时候才能去警局去证明他的清白。第二天凌晨3：30时，盖西全身是泥巴，来到了警局，声称他遇上了车祸。那天，他拒绝承认他和Piest的失踪案有关，也拒绝承认将提供给他一份工作。
但是Des Plaines警方却深信盖西和Piest的失踪案一定有关。对其记录进行了调查，发现其在芝加哥有过案底，并在爱荷华州因为强奸青少年曾被判决入狱。在申请了搜查令之后，警方对其房屋进行了搜查并发现了一些嫌疑物品：一个1975年内刻JAS的中学生的戒指，不同的驾驶执照，手铐，关于男同性恋的书籍，对于盖西来说过于小的衣服和Piest工作的药店的收据。警方决定没收盖西的奥斯莫比汽车和其它公司的机动车，同时派出两组由两人组成的调查组去跟踪盖西。
第二天，调查者们接到了来自Michael Rossi的电话，得知Gregory Godzik和Charles Hattula（另一位盖西的雇员）的尸体在前一年在一条芝加哥的河流中被发现。
1978年12月15日，Des Plaine对于盖西的前科案件有了更深入的调查，得知Jeffrey Rignall 曾报案说盖西引诱其上了他的车并遭受他的虐待和强暴；在与盖西前妻对话中，警方得知了John Butkovich的失踪案。同时，在盖西家找到的戒指也被证明了是失踪男学生John A. Szyc的戒指。同时调查者们也注意到了盖西的一名员工开着和Szyc相似的汽车。对于这辆汽车的调查证明了此车之前属于Szyc。
1978年12月17日，警方与Michael Rossi进行了一次正式的会谈，得知盖西将Szyc的汽车卖给他是因为后者称Szyc需要钱搬到加利福尼亚州。同时，对盖西 的奥斯莫比汽车调查中，警方发现了一小撮有可能是人类头发的纤维组织。这些纤维被送去进行检查。当晚，警方使用三条受训警犬调查Piest是否曾在盖西的汽车里出现过。其中的一条警犬卧倒在盖西 的奥斯莫比汽车的乘客座上，暗示警方Piest的尸体出现在这里。
1978年12月20日，盖西开车去找他的律师Amirante。一到达目的地，他就要求对方给他一瓶酒。在回途中，Amirante 问他和调查者谈得怎么样了，他指着一份每日先驱报，告诉他的律师「这个男孩已经死了，他在河里。」 在最后的几个自由的小时里，盖西已经知道自己的逮捕是不可避免的了，他试图拜访自己的朋友并向他们告别。离开了律师办公室，他开车前往加油站，在那里给他的租车加了油，并递给加油工Lance Jacobson一袋大麻。Jacobson将大麻交给警方并告诉警方盖西对他说「我的末日即将来临，这些人会来杀我」。盖西然后驱车去了一位同行Ronald Rhode家中。在那里，他拥抱了他的朋友，老泪纵横：「我杀了三十个人」。然后他开车去找Michael Rossi和David Cram。在他开车的时候，警方注意到他拿着一串念珠，一边开车一边祷告。
第二天，警方获得了第二次搜查令。考虑到盖西之前的反常行为，警方担心盖西会自杀，就以非法藏匿和分发大麻的罪名将其逮捕。
警方在盖西家发现了大量的死尸。1978年12月22日，盖西向警方承认从1972年以来，他一共杀害了大约25个少年、离家出走的男性和男妓。大部分的人都是他以工作、金钱诱惑或暴力的方式从芝加哥公共汽车站或街上诱使或绑架回来的。 在被告知警方在他的地下管道空间发现了尸体，且自己将面临谋杀指控后，盖西告诉警方想「清洁空气」，并且说道，自己在律师办公室的沙发上呆了一晚上后，明白被捕已经是不可避免的了。
在1978年11月22日凌晨，盖西向警方自首，他承认直到1972杀害了大约25-30人。这些人大多是逃亡者或者男妓，都是盖西从芝加哥车站或者街上找到然后诱骗到家里的。他要不就是向这些人承诺给予工作和报酬，要不就是干脆用暴力绑架他们。
一旦回到盖西的家里，受害者会被带上手铐或以其它方式绑住，在被性侵犯的时候会被绳子勒住嘴。盖西常常会在受害者的嘴里放布料以阻止他们尖叫，很多受害者都是被止血带勒死的，盖西将此称为「绳子戏法」。有时，受害者被绳子勒死之后会痉挛一两个小时。警方发现两具被盖西绑起来的尸体之后，问盖西他到底为什么要这么做，他说这是他在阅读了休斯顿大屠杀之后受到的启发。 受害者通常被单独引诱到他家里，不过出现过三次盖西所谓的「双捕」的情况，也就是一晚上同时杀害两名受害人。
大多数受害者被抛尸在盖西家里的地下道空间。他会定时将生石灰倒进去，以促成尸体的分解。盖西说他已经不知道埋了多少受害者在那里，而1978年杀害的最后5名受害者都被他从I-55大桥扔进了德斯普兰斯河，因为他的地下道空间已经装满了尸体。被问及罗伯特皮斯特的时候，盖西对自己勒死青年的事实供认不讳，并补充说他在当时还被一个同事的电话打断。他也承认把皮埃斯特的尸体扔进了德斯普兰斯河，并且说，当他处理完尸体赶去跟德斯普兰斯的官员赴约时，发生了一起轻微的交通事故，因此在12月13日凌晨披头散发地来到当地警局。他还供认说，他把约翰·布特科维奇的尸体埋在了自己的车库里。盖西画了一个地下室示意图来帮助警方搜寻埋藏的尸体。 1978年12月22日，在警察的陪同下，盖西回到他的房子，并向警方指明布特科维奇的尸体藏在车库中的位置。之后警察开车到I-55桥，也就是盖西抛尸皮埃斯特和其它四个受害者的地方。 1978年12月22日到29日，共有27具尸体从盖西的房屋中被找到。其中有26具是在地下道空间被发现的，另有1具约翰·布特科维奇的尸体被发现埋在车库的混凝土地板下。由于在芝加哥的严冬降雪，1979年1月挖掘被暂时推迟，到三月重新开始挖掘，尽管盖西坚持说所有埋在房屋里的遇难者遗体都已被找到。
1978年3月9日，第28个受害人的尸体在一个靠近后院烧烤架的坑里被发现，被几个塑料袋装着。他左手无名指有一个戒指，表明他可能已经结婚。一个星期后的3月16日，另一名受害者的遗骸被发现埋在饭厅的地板下，使盖西房屋里的遗体总数达到29。一个月后，盖西的房子被拆毁。
另外3具遗体在1978年6月到12月之间相继在德斯普兰斯河里发现，也被证实是盖西的受害者。
一些尸体被发现的时候，脖子上仍然系着勒死他们的绳子。在其它情况下，布料从嘴一直堵到受害者的喉咙深处，调查表明有些受害者不是死于勒扼而是死于窒息。在某些情况下，有一些比如处方药瓶的物品在受害者的骨盆区被发现，这表明这些东西是从肛门塞入的。有一些受害者是由于PDM制造公司与盖西发生联系的，另一些则由于个人物品在桑莫达尔8213号被发现而被确认身份。与1976年6月3日在从芝加哥行驶到沃基的路上失踪的年仅17岁的麦可·博宁，因他的捕捞许可证在盖西家中被发现而被确认受害； 另一个青年，蒂姆·鲁尔克，曾在失踪前与人谈及得到了一个承建商提供的工作。盖西的受害者中年龄最小的塞缪尔·斯台普顿和麦可·马里诺，两个都年仅14。年纪最大的是罗素·纳尔逊和詹姆斯·马萨拉，都是21岁。受害者中有7名的身份至今未得到确认。
1979年4月9日，罗伯特皮斯特的尸体在德斯普兰斯河岸被发现，验尸报告说明在他生前喉咙里曾被堆满了纸张类材料。 1980年2月6日，盖西被带到审判庭上，受到33个谋杀指控。
在审判之前一年，在他的辩护律师的请求下，盖西花了300多个小时在梅纳尔惩教中心接受各种心理测试，以确定他是否在精神上有能力接受审判。 盖西曾试图说服医生自己患有多重人格障碍。他的律师试图以他精神错乱为由证明他无罪，并请了一些研究过盖西的精神病专家来作证。三个精神病专家出现在审判上，作证说盖西是偏执型精神分裂症，也是多重人格障碍患者。
控方认为盖西是理智的，并且完全能控制自己的行动。控方邀请了几个证人，作证说盖西有既定的谋划和行为来逃避侦查，更找来医生辩护说自己有多重性格和精神错乱。两名证人都是PDM的员工，他们说盖西曾迫使他们在自己的地下道空间挖道。这些员工之一，麦可·罗西，作证说，在1977年8月，盖西用棍子在地下道空间标记了一个位置，并告诉他要挖一条排水沟渠。
当被问及他在地下道空间的挖掘时，盖西房屋的示意图在法庭上被展示出来。图中显示尸体在地下道空间和房屋其它地方被发现，并且指示出一个被称为「13号遗体的」身份不明的受害者的位置。罗西说，他没有再挖别的沟渠，但按照盖西的要求监督其它PDM的员工继续在地下道空间里深挖。
罗西也作证说，盖西会定期视察地下道，以确保员工的挖掘不偏离他所标示的位置。被捕后的盖西说，他只挖了5个受害者的坟墓，后来都是让员工（包括格雷戈里·戈奇克）继续挖的，这样他才「有足够多的坟墓」。
在审讯的第三周，盖西的辩护团队提出一种可能性，即这33次谋杀都是色情行为的意外窒息至死。库克县验尸官反驳道，有证据表明这种说法是不可能的。
1980年2月29日，一名在1967年受到盖西的性侵犯的青年，唐纳德·福尔希斯，作证说曾受到盖西的残酷对待并且其后还被盖西雇佣的一个青年使用喷雾和狼牙棒攻击，以阻止他出庭作证。这个青年努力尝试简要说明问题，但被请下证人席之前都没有成功作证。
罗伯特·唐纳利在福尔希斯出庭的一周后作证说，他在1977年12月也受到了盖西的虐待。在唐纳利回忆盖西的暴行时明显表现出焦躁情绪，并数次几近崩溃。在他作证时，盖西一再嘲笑唐纳利所付出的代价，但青年完成了他的证词。盖西的辩护律师之一罗伯特·莫塔在唐纳利作证中盘问他，企图抹黑他的证词，但唐纳利一点也没有动摇。
在审判的第五周，盖西给法官加利坡写了一封私人信件，要求宣布这次审判无效并提出了几点理由，包括他并不同意律师的以精神错乱来抗辩，他的律师未允许他采取证人立场，他的辩护没有足够多的证人，警方在他被捕后对侦探作出声明一事撒谎来为他们自己服务等等。加利坡法官回复说，根据法律规定盖西有权在向法官表明意愿后作证。
1980年3月11日，控方和辩方律师的最终辩论开始。检察官特里·沙利文首先要求对盖西虐待青少年的历史进行概述，还有他努力想避免侦查并将幸存的受害者——福尔希斯和唐纳利——称为「活死人」 。
在长达四小时的陈述后，律师萨姆·阿米兰特和罗伯特·莫塔开始为盖西辩护。莫塔和阿米兰特反对由控方提供的医生证词，试图把盖西塑造成一个「被无法控制的冲动驱使的人」。为了支持这种说法，辩护律师数次引用了辩方医生的证词，并称盖西行为的心理动因应当受到研究。
在阿米兰特和莫塔的辩护之后，威廉·昆科再次为控方作证。昆科称辩方提出的精神错乱一说是「虚假的」，提出了可以证明盖西的逻辑思维能力和行为控制力的事实。昆科还提到一个曾在1968年为盖西做检查的医生的证词，这名医生将盖西诊断为反社会人格，可以犯下罪行而丝毫没有悔意。昆科说，如果这名医生的建议被重视，盖西就不会得到释放。在陈述的末尾，昆科展示了22名受害者的照片并要求陪审团不可同情盖西而须「坚守正义」。昆科又向陪审团要求道，「盖西有多『同情』这些逝去的生命，你们就应当有多『同情』他」，之后把照片扔在审判现场作为证据的地下道活板门上。在昆科完成了他的证词后，陪审团退下以考虑裁决。
陪审团审议了一个多小时，认为盖西犯下33个谋杀罪，且犯下性侵犯和猥亵儿童罪行。翌日，控方和辩方都向陪审团提出了裁决建议：控方要求判处死刑，依据是伊利诺伊州法规规定每个谋杀罪都须偿命，该法规在1977年6月生效；而辩方要求判处终身监禁。
陪审团商议两个多小时后，判处盖西死刑。 在1994年5月9日上午，盖西从梅纳尔惩教中心被转移到Stateville惩教中心执行死刑。当天下午，他被允许在监狱里与他的家人的进行野餐。当天晚上，他目睹了一名天主教神父的祈祷，之后被押解到的Stateville执行室执行注射死刑。
执行开始前，注射用的化学品意外凝固，堵塞了针管，使得执行程序变得相当麻烦。把百叶窗拉上以避免围观后，执行小组更换了堵塞的针管。10分钟后，百叶窗被重新打开且完成了死刑的执行，整个过程花了18分钟。执行医师将此归咎于监狱官员经验不足，指出了如果执行程序正确就不会发生这种麻烦事。显然，这个错误导致伊利诺伊州后来寻找了注射毒针的替代方法。在这个问题上，盖西的监控人员之一，威廉·昆科说道：「他仍然得到了比他的任何受害者更容易的死亡。在我看来，他应该死得更难受一些，不过更重要的是他为罪行付出了生命的代价。」
根据公布的报告，盖西已被确诊为精神病患者，他对自己的罪行并没有表示任何的悔恨。他的最后陈述说，判处他死刑是不会弥补别人的损失，并认为这判决其实是针对他的谋杀。据报导，他最后的一句话只是「Kiss my ass」。
死刑的围观人群估计超过1000，聚集在惩教中心周围。其中大部分是都宣称赞成死刑，虽然现场也出现了反死刑示威者。有些支持死刑的人穿着画有盖西以前在小区服务里使用的小丑形象的T恤，上面印着标语说「别为小丑哭泣」，而反死刑抗议者只是沉默地举行了一场烛光守夜。 1994年5月10日上午12:58，在盖西确认死亡后，他的大脑被移出。这是海伦·莫里森博士的建议，他曾采访盖西和其它连环杀手，希望能发现暴力反社会人格所具有的共同特质。盖西被执行死刑后，大脑检查没有发现任何异常。
