1938年1月11日，在汉口正式创刊出版发行《新华日报》，同时在广州设立分馆，同年10月分别在25日、21日从汉口和广州迁入重庆和桂林。 该报系中共中央长江局的机关报，报社社长潘梓年。总编辑华岗，经理徐迈进。发刊词宣称：“本报愿将自己变成一切愿意抗日的党派、团体、个人的喉舌”。
17日，报社营业部曾被国民党暴徒捣毁。
10月25日，武汉失守后，报社迁重庆继续出版，这是抗日战争时期和解放战争初期中国共产党在国民党统治区公开出版的唯一机关报。《新华日报》陆续在山西、重庆、广州、西安等地设立分馆，在黄陂、宜昌、郑州、洛阳、许昌、南昌、潼关等地设立代销处。
在武汉期间，该报隶属中共中央长江局领导，董必武主管。中共六届六中全会后，该报有步骤地纠正了某些右倾投降主义的错误宣传。迁至重庆后，报社隶属于中共中央南方局，由周恩来兼任董事长，南方局副书记董必武等直接领导，具体负责人先后为潘梓年、华岗、吴克坚、章汉夫和夏衍。
1938年8月1日迁至汉口府东五路（现前进五路）150号办公（新华日报社旧址位于汉口民意一路大陆里4－9号）。当时报社领导机构为董事会，由陈绍禹（王明）、秦邦宪（博古）、吴玉章、董必武、何凯丰、邓颖超6人组成，陈绍禹为董事长；潘梓年任社长，华岗任总编辑，熊瑾玎任总经理。 1938年10月25日，武汉沦陷，《新华日报》在武汉出版最后一期。同日，同一期号、不同内容的《新华日报》在重庆出版。历任总编辑有华岗（华西园）、吴克坚、章汉夫等。
1938年12月19日，《新华日报》华北分馆宣告成立，何云任分馆管理委员会主任(社长)兼总编辑。21日，何云在《新华日报》华北版发刊词中明确指出：“《新华日报》华北分馆任务有三：一是立足华北，坚持敌后抗战，鼓励、推动全国团结抗战及进步；二是创造、巩固和扩大华北抗日根据地；三是团结华北文化战士，开展敌后文化运动与敌苦斗到底。”这是全国各大报在敌后发行地方版的创举，在中国新闻史上具有非凡意义。
1939年元旦，《新华日报》华北版创刊号终于在战火中诞生了。当彻夜未眠守在印刷房中的何云看到第一张报纸印出来时，激动不已，十分欣慰。他决心用自己的全部心血乃至生命来哺育它，使它茁壮成长，成为华北地区强有力的新闻舆论阵地。
1939年元旦，《新华日报》华北版在山西沁县创刊，为中共中央北方局机关报。
1940年1月6日，因社论被国民党当局强令删去﹐《新华日报》被迫“开天窗” 。
天窗
中共重庆《新华日报》社论栏第一次打开“天窗”。此前，国民政府先后颁布了《修正新闻检查标准》、《修正战时新闻禁载标准》、《战时新闻违惩罚办法》等法令，规定所有报纸于出版付印前，其内容都必须经新闻检查机关审查、通过。是日，《新华日报》原拟刊登社论《论冬季出击的胜利》，但稿件在送审时被以“系军事论文”为借口扣留；《新华日报》决定改登另一篇社论《起来，扑灭汉奸!》。然而，这篇社论又未通过审查。为了抵制国民党当局的刁难，《新华日报》毅然采用开“天窗”的斗争手段以示抗议。今日的《新华日报》在原社论的位置仅刊印了八个大字：“抗日第一！胜利第一！”旁注两行小字，对“开天窗”缘由予以说明：“本日两次社论：一、论冬季出击的胜利（代论）；二、起来，扑灭汉奸！均奉令免登尚望读者原谅是幸！”
周恩来题诗
1941年1月18日，《新华日报》登载周恩来的题诗：“千古奇冤，江南一叶，同室操戈，相煎何急？！”诗上首赫然入目地写着另九个狂草大字：“为江南死国难者志哀。”17日，国民政府军事委员会发言人在重庆就“皖南事变”发表谈话，宣称：此次事件，完全为整顿军纪，惩处叛变。周恩来得知上述消息后，恕斥何应钦：“你们的行动，使亲者痛，仇者快。你们做了日寇想做而做不到的事。你何应钦是中华民族的千古罪人。”当晚，周指示新华日报社拒刊国民政府军事委员会“通令”和“发言人谈话”，坚持照常出报，并部署了应付各种可能情况的对策。当日清晨，载有周恩来题词的《新华日报》到达读者手中，并出现在重庆大街小巷的阅报墙上。报纸销量从平时的1000份猛增到5000份。
1943年10月1日，改为太行版，系中共中央太行分局机关报。
1945年9月，根据中共中央指示，决定在上海设总馆，在南京、重庆设分馆。其中，重庆分馆改为四川省委机关报。后因国民党当局阻挠，上海﹑南京两版的出版计划未能实现。重庆分版先后由傅钟、张友渔任社长，熊复任总编辑，于刚任经理。抗日战争时期﹐还出版过《新华日报》华北版﹐为中共北方局机关报﹔后改为太行版﹐为中共太行分局机关报。第三次国内革命战争时期出版过《新华日报》华中版﹐为中共华中分局机关报。
1945年12月9日，《新华日报》在江苏淮阴创办，为中共中央华中分局机关报。
