这一地区的欧洲移民最初是由十七世纪的法国拓荒活动、建立毛皮交易网路以及传教活动而开始开垦，开垦的进行主要是沿着密西西比河及大湖区上缘开始。而法国对这一地区的控制于1763年随着对印地安人的战争结束而终止。 而英国移民在1750年代时则开始在俄亥俄地区拓展殖民势力，但在1763年时曾暂时中止在阿帕拉契山区以西的扩张，但并未完全终止殖民势力在这一地区的扩张。
早期移民也开始经由陆路（经由Braddock Road）或水路（经由大湖区）来越过阿帕拉契山脉。今日的位于俄亥俄河起点的匹兹堡（当初被称作Fort Pitt）为早期中西部殖民经由陆路的前哨站。第一批藉由陆路来到内陆地区的拓荒者聚居于俄亥俄州南方及肯塔基州的俄亥俄河两岸。较广为人知的拓荒者有Daniel Boone及Spencer Records。而藉由水路经由大湖区来到中西部的第一批拓荒者则是以军队碉堡或交易港口为中心开始发展，诸如今日威斯康辛州的Green Bay及密西根州的底特律。
随着美国独立战争的结束，自东部各州来到中西部的拓荒者开始快速增加。在1790年代，独立战争时期的退伍军人和来自东部各州的拓荒者由于美国联邦政府的土地授与法案的通过开始移居此一地区。而宾夕法尼亚的长老教会、荷兰卡尔文教会（Dutch Reformed Church）、贵格会及康乃迪克州的公理会是最早移居俄亥俄和中西部地区的先锋。
在美国南北战争时期，移居美洲大陆的欧洲移民通常会绕过当时东岸地区的美国直接定居在美洲大陆内陆地区，这些地区包括俄亥俄州、威斯康辛州、伊利诺州及密苏里州东部的德国路德教派，威斯康辛州、明尼苏达州及爱荷华州北部的瑞典及挪威移民，以及德国的罗马天主教徒和犹太人所建立的中西部城市。许多德国天主教徒也经由俄亥俄河谷地区在移居到大湖区的边缘。
廿世纪时，随着工厂和学校所带来的各种新契机，非裔移民开始由美国南方移入中西部各州，也大幅改变包括芝加哥、圣路易、底特律和其他大都市的都市文化及景观。
由于中西部地区的肥沃土壤，这一地区盛产包括玉米、燕麦及小麦的各种谷物，其中以小麦最为重要，因此早期中西部也被称为美国的“面包篮”。
另外，水路也是中西部地区发展最重要的因素之一，其中最居功厥伟的是流入密西西比河的俄亥俄河。1795年之前，由于西班牙箝制住密西西比河的南方流域并拒绝美国农产品经由密西西比河进入大西洋，中西部的发展也因此受到限制而停顿。
而中西部的河流也是促成马克吐温笔下两本美国经典名著—《密西西比河上的生活》及《顽童历险记》—的灵感来源。马克吐温的故乡，密苏里州的汉尼伯，目前已经成为著名的观光景点并提供游客一窥当年中西部生活方式的机会。
而另一条开拓中西部的水路是经由大湖区而来的航路，1825年时所开凿完成的伊利运河使中西部的货物可以经由完全水运的方式直接运到纽约港，较之前由密西西比河迂回的水路来的便捷。而伊利运河也促成许多湖港都市的兴盛以因应这一条新航路的完成。在工业革命期间，湖运为将明尼苏达州梅萨比岭（Mesabi Range）区域所产的铁矿石运到大西洋州炼铁厂的主要输运管道，之后所开辟的圣罗伦斯海道（Saint Lawrence Seaway）便是为中西部物产运送到大西洋所开辟的航道。而在俄亥俄州及印第安那州境内的陆运河则是连接俄亥俄河与大湖区另一条重要的水路。
密西根湖被四个中西部州所环绕，包括密西根州、印第安那州、伊利诺州及威斯康辛州
由于位于中西部核心的西北领地是美国首先禁止蓄奴的地区（美国东北部于1830年代禁止蓄奴），中西部在文化上承继了有别于美国其他部分的自由先驱精神并引以为傲。而这个区域的南界为俄亥俄河，是美国历史与文学上象征自由和蓄奴的分界线（详见斯托夫人的《汤姆叔叔的小屋》和托尼·莫里森（Toni Morrison）的《宠儿(Beloved)》）。中西部，特别是俄亥俄州，提供了所谓的地下铁路给越过俄亥俄河的黑奴经由伊利湖前往加拿大。
中西部区域是由包括不蓄奴（除密苏里州外）、先期居民、自由的一个课堂式的公立学校、由美国独立战争退伍军人所带来的民主观念、新教徒信仰、经由俄亥俄河及铁路运送而累积的农产财富所塑造成型。在俄亥俄州及印第安那州境内的运河更是开启中西部农产运销的关键，中西部的农业生产带动了世界最大的人口和经济成长并为日后的“合并市场（emerging markets）”奠下基础。由中西部俄亥俄河经伊利运河的货轮所运载的日用物资更是超越波士顿地区及费城地区，间接贡献了纽约地区所累积的财富。 在南北战争时代，中西部主要是乡村，小农场点缀在俄亥俄、印第安纳和伊利诺大地；然而，工业化、移民和城市化孕育了工业革命，中西部大湖地区成为工业进步的中心。在19和20世纪，德国、斯堪地那维亚、斯拉夫和非洲裔美国移民涌入中西部地区，形成以基督教新教为主、多种信仰并存的地区风格。天主教徒集中在大城市，是因为1915年以前德国、爱尔兰、意大利和波兰移民的增加，以及1950年以后墨西哥移民人口暴增。著名的阿米什社区在俄亥俄、印第安纳北部及伊利诺中部也常见。
