恶性胸腔积液的治疗策略主要根据其症状和潜在病因进行。对于无明显呼吸困难或已进入终末期的患者，通常无需特殊局部治疗，可能仅需观察。在临床情况不明的情况下，可进行单纯胸穿，以排除积液。但若胸穿后症状未改善，可能表明有其他肺部疾病，如肺气肿或恶性肿瘤，此时局部治疗可能不是最佳选择。
针对引起积液的肿瘤，化疗和放疗是关键，尤其对于由淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等引起的积液，放疗可以清除阻塞因素，改善胸液动力学，效果显著。对于严重影响呼吸的积液，如未找到其他有效疗法，胸腔穿刺可暂时控制症状。
治疗方法包括病因治疗，即积极治疗原发疾病。对于积液，少量可以观察自体吸收，中等量以上有压迫症状的需进行胸腔穿刺，每周抽液2-3次，注意控制抽液量和速度，防止并发症。药物注入也是常用手段，如结核性胸膜炎可注入地塞米松，化脓性胸膜炎注入抗生素，癌性胸膜炎则可能使用抗癌药物或在引流后注入四环素以形成粘连，减轻积液对肺部的压力。
在某些情况下，如癌性积液反复抽吸无效，可能需要进行胸膜腔插管引流，进行闭式引流，并在引流后继续应用药物。对于内科治疗无效的慢性脓胸，可能需要考虑外科手术作为治疗手段。
肿瘤性胸腔积液，大多数病例可以在胸腔积液中找到恶性细胞，如果胸腔积液伴纵隔或胸膜表面转移性结节，无论在胸腔积液中能否找到恶性细胞，均可以诊断恶性胸腔积液。临床所见的大量胸腔积液大约40%是由恶性肿瘤引起，最常见的为肺癌、乳腺癌和淋巴瘤。肿瘤类型在男性和女性之间有一定差异，男性常见为：肺癌淋巴瘤、胃肠道肿瘤；女性常见为乳腺癌、女性生殖道肿瘤、肺癌、淋巴瘤。