1983年美国巴斯德研究首次分离到引起艾滋病的病原体HIV，随后便有人预言对付这种病的疫苗将在两年之内问世，然而到1987年8月，美国NIAIDS才在巴斯德美国国立卫生院进行了首次HIV候选疫苗的人体试验。过去的二十几年，各类抗HIV药物相继进入Ⅲ期临床试验，并且不断有新药上市，而艾滋病疫苗的临床试验却是举步维艰，进入临床试验的候选疫苗研究进展十分缓慢[13]是多方面的。
4.1 艾滋病疫苗研制的一个很大的障碍是艾滋病疫苗相关的免疫机制尚未明了。
对于多数疫苗可预防的疾病，自然发生或疫苗诱生的免疫应答都与抗感染或疾病的保护作用相关。然而，即使多数HIV感染者能产生广泛的抗病毒免疫应答，这些应答也不能消除感染。就目前所知，HIV特异性免疫应答与低病毒载量有关。低病毒载量不仅能削弱免疫应答，具有逃避免疫应答的特性，还能整合入宿主细胞基因组并在机体的中央神经系统或骨髓神经系统中长期存在，使得机体无法彻底清楚病毒。此外，由于没有一个人能够自然清楚HIV病毒或从AIDS痊愈，这使保护人体免受HIV攻击的有关免疫参数的鉴定和研究变得更加困难[14][15]。
4.2 HIV基因的高度变异性。
HIV病毒基因具有极高的遗传变异性，并且进化速度相当惊人。首先，HIV-1和HIV-2在基因序列上至少存在25%的差异，两种HIV又可以根据基因序列的差异分别分为9个和6个亚型，世界各地的主要流行株不同，虽然目前仍缺乏科学证据证实HIV基因遗传变异性与HIV特异性免疫应答是否有关以及对每个亚型是否需要设计特定的疫苗，但是在设计疫苗时这也是不可忽视的因素。其次，HIV在宿主机体的免疫压力环境以及药物选择压力下具有高度变异性。HIV的基因片段中碱基替换的积累、插入、缺失以及核壳蛋白糖基化位点的增加和减少都会导致HIV基因的变异。不同亚型的病毒间也会发生基因重组，产生独特的循环重组型（CRV），更容易逃避已有的免疫保护。最后，HIV的自身某些机制能逃避宿主免疫系统的攻击。此外，HIV外膜糖蛋白gp120上的高度变异性V3环和聚糖残基掩盖了协同受体结合位点，使得gp120中和抗体和难以结合位点为靶点；同时，具有高度变异性的V3环可发生突变作用，使V3环的构象明显改变，从而使病毒逃避中和作用，至使单一的gp120疫苗无法保护人体，避免HIV感染[15]。HIV以上的这些特性给疫苗的设计带来了巨大的挑战。
4.3 缺乏良好的动物模型。
一个好的动物模型对于病毒的研究和疫苗的研制至关重要，现在还没有确定的HIV感染的动物模型用于预测HIV疫苗对人体的安全有效性。非洲猴是各种猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus,SIV）的天然宿主，但是非洲猴感染这些病毒后不能发展为临床疾病。相比之下，印度猴，尤其是印度恒河猴对SIV高度敏感，感染后逐渐发展为人类艾滋病类似的免疫缺陷综合症。目前疫苗诱导的保护性反应评价都以SIV或SIV与HIV的嵌和病毒（SHIV）感染的印度恒河猴为模型的实验来评价疫苗效能需要在猴子体内接种大剂量的病毒，相当于5X107SIV RNAcopies/ml，与之相比人体自然感染HIV病毒的浓度要低的多，一般低于103-105HIV RNAcopies/ml。种种迹象表明，设计出的疫苗在动物中的试验效果与临床试验的效果仍有很大差别，尚不清楚是否能通过动物试验结果预测疫苗在人类中的保护作用，人体保护作用和资料只能来自人临床试验。此外，由于一些宗教和政治方面的原因，印度在1978年中止了恒河猴的出口，这也不利于全球对HIV的研究以及对疫苗的开发。
4.4 不能激发免疫记忆。
现在的大多数候选疫苗不能激发机体产生持久的免疫记忆。只要HIV在人体内存在，就能够缓慢地复制、积累，而没有免疫记忆的话，针对HIV的特意性CTL和中和抗体会慢慢消失，导致病毒在体内再度爆发。
4.5 HIV感染机体的特点。
HIV感染机体本身的一些特点也使疫苗的研制难度增大：1 HIV侵入人体的主要部位是黏膜，黏膜局部必须有足够的免疫应答；2 HIV能进入中枢神经，而相应抗体受血脑屏障的阻隔，所以免疫应答不容易建立；3 HIV不同于其他前病毒，它可以前病毒的形式整合进入宿主染色体DNA中，但受整合的细胞表面不表达或仅表达少量的HIV抗原成分，因此采用刺激机体产生抗体的疫苗对此无能为力；4 HIV能通过多核巨细胞的形成而在细胞之间直接扩散，不需接触血液，所以抗体虽能中和游离病毒，但不能阻止HIV通过细胞-细胞间蔓延[16,17]。
4.6 其他原因。
首先，疫苗必须经过人体临床试验，而找到足够数量的符合条件的志愿者很难，并且由于受人权、道德方面的限制，使艾滋病疫苗的人体试验的进行更加困难；其次，疫苗的开发需要足够的资金由于开发艾滋病疫苗的艰巨性与不确定性，使很多公司不愿意承担风险来投资疫苗的研发。
参考资料：<HIV and the Pathogenesis of AIDS>