公元46年(建武二十二年)前后，由于蒙古高原发生了大旱灾，赤地数千里，草木尽枯”，使得游牧于这里的匈奴族“人畜饥疫，死耗大半”。恰在此时，匈奴族内部也发生了内乱和分裂，结果以呼韩邪单于为首的匈奴贵族投降了东汉，是为南匈奴；另一部分分别向西北方向迁徙，是为北匈奴。北匈奴因为据有天山以北的草原与天山以南的沙漠田土，仍不时寇犯中原。同时，北方的鲜卑亦渐次强大成为东汉政权新的威胁。在这种情况下，东汉政府决定采取新的对策，一方面以巨大的军费供给南匈奴，使之成为西北的屏障，以抵御北匈奴。另一方面，招抚乌桓，构成东北的缓冲地带，以阻止鲜卑的南下。公元65年(明帝永平八年)，汉明帝又于五原曼柏(今内蒙古达拉特旗东南)驻屯重兵，名曰“度辽营”，以防止南、北匈奴秘密勾通。但是，北匈奴仍然屡犯边境，抢掠人畜，焚烧城邑，致使河西一带城门昼闭。面对这种情况，汉明帝决定“击匈奴，通西域”，重振汉帝国声威。
经过一番准备，汉明帝于公元73年(永平十六年)2月，命窦固、耿忠等，率精骑1.2万余人，由酒泉敦煌出发，向天山方向进发，攻击北匈奴，割裂了北匈奴与车师诸国(按：指西域三十六国)的联系，斩断了北匈奴的右擘。东汉王朝此次大举出击匈奴，意义极为重大，在军事上，取得了经吐鲁番盆地进入天山南麓北道诸国的咽喉之地，不仅可陷北匈奴于孤立之地，而且可以保卫地处天山南北西域诸国的安全，为此后班超统一西域创造了条件。在经济上，汉军此次所攻占的伊吾庐等地，土地肥沃，物产丰富，取得此地，可为今后继续北击匈奴提供物资保障。并这开通中亚商路、发展对贸易奠定了基础。