清廷在取得两次雅克萨之战胜利、签订《尼布楚条约》之后，着手反击厄鲁特蒙古准噶尔部首领噶尔丹的东犯。噶尔丹骑兵的东进，骚扰了喀尔喀蒙古和漠南蒙古。黑龙江将军辖区西南接喀尔喀蒙古，南临漠南蒙古。康熙二十九年（1690年），噶尔丹第一次东犯漠南蒙古，在乌兰布通（今内蒙古克什克腾旗境）兵败后，又图再犯。康熙帝命黑龙江将军萨布素整兵预备，要冲设防，并相机攻剿。
康熙三十四年（1695年），萨布素奉命前往呼伦贝尔、索岳尔济山等地巡视，拟定沿索岳尔济山设防，堵御噶尔丹骑兵的防御计划。他疏奏说：“臣拟派兵自盛京、吉林、墨尔根三处，至索岳尔济山，一一丈量，分程设站。在无水之处，掘井以待用。嗣后，若索岳尔济山的东北呼伦贝尔有警，则与臣驻军之地相近，臣即先进兵，吉林和盛京兵继之；若索岳尔济山之西乌尔会等处有警，则与盛京相近，盛京先进兵，吉林及臣兵继之——总期会于索岳尔济山以进。”a康熙帝允其奏，并命他在噶尔丹顺克鲁伦河向呼伦贝尔、索岳尔济山东进时，即速行侦察，并酌情堵御。
康熙三十五年（1696年）二月，康熙帝亲率三路大军出击噶尔丹：黑龙江将军萨布素率东三省军队，会内蒙古科尔沁部出东路，沿克鲁伦河遏其窜逸之路；大将军费扬古、将军孙思克率陕甘兵等出宁夏西路，邀其归路；自率禁旅由独石口出中路——裹粮长驱，分进合击，捕其主力，速战速决。萨布素调集所属各路大兵，于四月初由索岳尔济山，克期驰进克鲁伦河。康熙帝亲临克鲁伦河流域。噶尔丹知道康熙帝亲率大军前来征讨时，吓得尽弃庐帐、器械西逃，在肯特山之南、土拉河之北、汗山之东的昭莫多，为西路大将军费扬古所败。萨布素奉旨在喀尔喀河附近择水草丰美地方秣马。六月，萨布素奉命率兵一千往科图。康熙三十六年（1697年）正月，萨布素因年老体弱被召回，寻令仍回原任。
康熙三十八年（1699年），黑龙江将军移驻齐齐哈尔。其辖区以将军驻地齐齐哈尔计，东至杨山（布列亚山）两千两百余里吉林界，西至喀尔喀九百余里车臣汗界，南至松花江五百余里吉林界，北至外兴安岭三千三百余里俄罗斯界。
萨布素任黑龙江将军凡二十年，在其辖区内，实行军政兼施的方针。
第一，设置军政机构。黑龙江将军萨布素，奏经清廷旨准，组建了其下齐齐哈尔、墨尔根和瑗珲的军政机构：齐齐哈尔城，将军、副都统各一员，统辖八旗。旗各协领一，佐领五，防御一，骁骑校五，火器营参领一。该城满洲、汉军及索伦、达斡尔、巴尔虎兵共两千零四十名。墨尔根城，副都统一员，协领四，旗各佐领二、防御二、骁骑校二，有兵九百名。瑷珲城，副都统一员，协领四，旗各佐领三、防御一、骁骑校三，火器营则统于齐齐哈尔参领，有兵一千两百名。定例实行操练和围猎，以训练技勇，修武戍边。
第二，配置多种火器。萨布素治军，重视火器的配置和使用，神威无敌大将军炮，齐齐哈尔和瑷珲各四位；神威将军炮，齐齐哈尔和瑷珲各十二位，墨尔根八位；龙炮，齐齐哈尔六位；威远炮，齐齐哈尔和瑷珲各一位。并配置火铳、鸟枪等多种火器。
第三，加强军民联防。萨布素遵奉康熙帝的谕旨，将其辖区内的少数民族索伦、达斡尔、巴尔虎三十二佐领兵，编入齐齐哈尔、墨尔根和瑷珲驻防八旗。又将鄂温克、鄂伦春等编入布特哈八旗，以旗统民，设官分治，屯种戍守，强固边防。
第四，建立巡边制度。《尼布楚条约》签订后，萨布素会同理藩院定制，其所属齐齐哈尔、墨尔根、瑷珲各副都统，于每年五六月间，派遣协领、佐领等官，率兵分三路，至格尔毕齐、额尔古纳等处巡边，年终具疏报闻。沿边设立巡逻鄂博，加强边境巡察。
第五，严格驿站管理。萨布素经手建立自齐齐哈尔经墨尔根至瑷珲，又自瑷珲经宁古塔至吉林的驿站。自瑷珲至吉林一千三百四十里，共设十九驿，每站设站丁三十人，马二十匹，牛三十头，每丁种地五垧。萨布素为维护驿站制度，陈奏曾做过康熙帝侍卫的瑷珲副都统关保，滥用驿站车马。关保因此受到降五级调用的处分。
第六，开始设立学校。黑龙江地区文化教育比较落后。萨布素早在宁古塔任职时，就优礼从关内流放至宁古塔的文士吴兆骞、杨越等人。这些人既授徒教书，又撰写诗文。吴兆骞曾写有《送萨参领入都》和《奉赠副帅萨公》等诗。
《尼布楚条约》签订后，黑龙江地区开始进入和平安定、开发经济的新时期，文化教育也得到了发展。康熙三十四年（1695年），萨布素疏请在墨尔根两翼各设一所学校，设立教官，每年从索伦、达斡尔佐领下各选幼童入学，教习书义a。这是黑龙江地区“建学立师之始”。尔后，又在齐齐哈尔和瑗珲等城，相继建立学校，设师教学。
康熙三十七年（1698年），康熙帝第三次东巡，在吉林召见萨布素，谕称：“黑龙江将军萨布素，授任以来，为国效力，训练士卒，平定鄂罗斯，勤劳可嘉。著给一等阿达哈哈番，令其世袭。”a阿达哈哈番为满语音译，系勋爵，汉意译为轻车都尉。黑龙江将军萨布素，被誉为康熙朝的“将军第一”b。
康熙四十年（1701年）二月，黑龙江将军萨布素被以“捏报兵丁数目，浮支仓谷”c罪革任，并革去一等轻车都尉世职，在佐领上行走。寻授散秩大臣，后死。