未得到治疗的患者，一般于感染后6周至6个月可发生二期梅毒。是由于一期梅毒硬下疳内的梅毒螺旋体经淋巴管到达淋巴结后，通过血液循环播散全身所致。早期可有发热、疲倦、头痛、喉痛、肌肉痛、关节痛、厌食等全身症状。半数以上患者有全身淋巴结肿大，偶有肝脾肿大。血像可有白细胞增多，贫血和血沉升高等。约70％的患者表现有皮疹，叫梅毒疹。梅毒疹可有多种不同表现，一般分布对称广泛，无痒感。
(1)斑疹型梅毒疹(玫瑰疹)。这是最初出现的梅毒疹，为红色、棕色或色素沉着玫瑰疹，多先在躯干开始发生。其后二期梅毒发展到四肢、手掌及足底等。红斑呈圆形，基本对称分布于手掌和足底。这就是梅毒俗称“杨梅大疮”的缘故。
(2)丘疹型梅毒疹。这是由于病程发展，有些斑疹可增厚演变成丘疹。好发于躯干、臀部、小腿、手掌、足底和面部等处。可表现有斑丘疹、丘疹、丘疹鳞屑性、环状、牛皮癣样等损害。
(3)扁平湿疣。这是发生于外生殖器部、肛门周围等皮肤皱折和潮湿部位的丘疹。损害表现为光滑、肥厚、扁，平，表面覆有灰色薄膜，内含有大量梅毒螺旋体。扁平湿疣的传染性比其他二期梅毒疹更大。
(4)约30％的患者有口腔粘膜损害，叫粘膜斑。损害表面覆有灰色薄膜，内含有大量梅毒螺旋体。
二期梅毒病程中可发生片状或弥漫性脱发。一般脱发都可以自愈。二期梅毒有时会危及神经系统、骨骼或眼等器官。二期梅毒的症状和体征是：一般持续数周后，便会自行消退，如没有得到治疗，l--2年内常可复发。
二期梅毒表现为全身性皮疹。其特点是客观所见明显，可有低烧、 头痛、咽痛、关节钝痛等类似感冒症状。此时传染性很强，亦可自然好转为潜伏梅毒。
梅毒经过治疗后，如何判断是否痊愈了呢？现在通常是用梅毒血清学的检测来加以判断，目前各大医院比较常用的是RPR（快速血浆反应素环状卡片试验）和TPHA（梅毒螺旋体血球凝集试验）。
是非特异性梅毒血清学试验，常用于早期诊断梅毒，但对潜伏期梅毒、神经梅毒不敏感。TPHA检测血清中特异性梅毒螺旋体抗体，有较高的敏感性和特异性。本法检测一旦阳性，无论治疗与否或疾病是否活动，通常终身保持阳性不变，其滴度变化与梅毒是否活动无关，故不能作为评价疗效或判定复发与再感染的指标，只能够作为梅毒的确认试验。
凡确诊为梅毒者，治疗前最好做定量试验。两次定量试验滴度变化相差2个稀释度以上时，才可判定滴度下降。梅毒患者在经过正规治疗以后，头三个月应当每月复查一次RPR的滴度，以后的可改为每三个月复查一次RPR，第二年每三个月或每半年复查一次RPR，以观察比较当次与前几次的RPR滴度变化的情况。因此，梅毒患者治疗后的随访观察一般在两年的时间。如果每次检测的RPR的滴度呈现不断下降的趋势，说明抗梅治疗是有效的。如果连续三次到四次检测的结果都是阴性，则可以认为该患者的梅毒已经治愈。
梅毒患者在抗梅治疗后，其血清反应一般有3种变化的可能：
（1）血清阴转。
（2）血清滴度降低不阴转，或血清抵抗。
（3）血清反应表明复发。
各期梅毒接受不同药物的治疗，血清反应阴转率可有差别。早期梅毒接受任何抗梅药物治疗，血清阴转率皆高，通常在1年内可达70％～95％，个别报告可达100％。当早期梅毒正规抗梅治疗后6个月，或晚期梅毒正规抗梅治疗后12个月，血清反应仍然维持阳性，在临床上称之为血清抵抗或血清固定，发生原因可能与体内仍有潜在的活动性病变、患者免疫力持久、对抗梅治疗剂量不足或有耐药等因素有关。三期梅毒的实质性神经梅毒（如脊髓痨、麻痹性痴呆）即使经长期正规的抗梅治疗，仍然有50％～80％的病人会发生血清抵抗。早诊断、早治疗、足疗程是避免发生血清抵抗的最佳手段。
如果梅毒患者接受了不足量的抗梅治疗后，血清反应可以在暂时阴转后不久又转为阳性，或者滴度升高4倍（如由1:2升至1:8），此即谓“血清复发”，由此可见，抗梅治疗的正规足量与否与血清复发存在着密切关系。
综上所述，梅毒的治疗宜早期正规足量，RPR滴度的前后比较可以观察到抗梅治疗的疗效。
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