在第二次鸦片战争之前，太平天国农民战争已在中国南半部爆发。它是18世纪以来严重的社会和政治问题的产物。
太平天国领袖洪秀全是广东花县人，出身农家，在科举考试落榜之后，接触到西方的传教书籍，逐渐离开传统的儒家信仰，接受了基督教的一些思想，劝人信拜上帝。他与冯云山深入广西桂平紫荆山区传教，在贫苦人民中获得了大批信徒。洪秀全创作了一系列宗教作品，揭露现实的黑暗，宣传平等的理想，提出“斩邪留正”，号召农民起来反对清朝封建统治。信奉的群众越来越多，和地主阶级的团练武装发生激烈冲突。拜上帝会发展成一支强大的力量，形成了以洪秀全、杨秀清、冯云山、萧朝贵、韦昌辉、石达开为首的领导核心。道光三十年十二月初十(1851年1月11日，洪秀全的诞辰)，拜上帝会起义于清朝统治相对薄弱的广西金田，建号太平天国。后与清军在紫荆山区鏖战九个月，北上攻克永安州，出广西，入湖南，队伍日益扩大又获得大批船只，建立水师，提高了行军速度，进入湖北，攻克武昌，顺长江东下，破九江、安庆。咸丰三年(1853)攻克南京，定都于此，改名为天京。
定都天京后，建立各级政权，颁布规章制度，制定军法，申明纪律。《天朝田亩制度》规定废除土地私有制，将土地平均分配给群众耕种，建立农村公社式的社会基层组织，以达到农民理想中的“有田同耕，有饭同食，有衣同穿，有钱同使，无处不均匀，无人不饱暖”的社会。这种绝对平均主义是不可能实现的空想，太平天国以后也没有采取过分配土地的措施。但《天朝田亩制度》的提出，反映了世世代代农民对土地的强烈渴求，并在一定时期内起到了吸引广大农民参加斗争的作用。
太平天国的胜利进军使清王朝陷入极度的惊慌恐惧之中，清将向荣、琦善分别组成江南大营和江北大营，在天京附近驻扎和窥伺。但腐败的八旗、绿营、募勇都不足以构成太平天国的重大威胁，太平军在天京站稳脚跟后，继续发动攻势，分兵北伐和西征。
北伐军由李开芳、林凤祥率领，经江苏、安徽、河南、山西至直隶(约今河北)，屡败清军，前锋进至天津附近。但人数太少，远距离无后方作战，得不到增援，加以气候寒冷，衣食供应困难而清廷调集大批军队聚集在北京附近，以众击寡，以逸待劳，北伐军不得已从天津南撤。天京方面虽然派出援军，但仓促招募，未经训练，在山东溃散。北伐军粮尽援绝，南撤到直隶的连镇和山东高唐州，终因众寡悬殊而失败。
太平天国进行北伐的同时，分兵西征，溯长江而上，占领安庆，围攻南昌，进入武汉，但在咸丰四年进军湖南时，遭到曾国藩湘军的顽强抵抗。
与湘军、淮军之战曾国藩在太平军从广西进入湖南时，以礼部侍郎丁忧家居，旋奉旨组织团练。他纠集当地地主阶级的力量，在军事上别树一帜，创立湘军。多用湖南人，并以纲常名教笼络人心，对抗太平天国的宗教异端。将领大多是受程朱理学教育的儒生，士兵招募青壮年农民。将领自择营官、哨官，自募士兵，在军营中建立个人的隶属关系，形成了以族戚、同乡、同学为纽带的战斗力很强的地方军队。湘军还很重视水师，自造战船，购置洋炮，训练水手。此后，左宗棠统率的老湘军、李鸿章统率的淮军(用安徽人)，其建军宗旨、编组原则基本上都和湘军一样。湘淮军是镇压太平天国、支持晚清政权的主要武装力量。
咸丰四年湘军与太平军战于湖南，太平军失利，节节败退。湘军夺取武汉，沿江东下。两军大战于江西湖口。石达开指挥作战，击败湘军，将其水师切断成两截。曾国藩困守南昌，太平军第三次占领武汉。接着，石达开经营江西，攻克了许多城邑，招收了大批天地会起义群众，实力大增。咸丰六年，太平军又击破了江北大营和江南大营。
太平天国在军事上正处于顺境，内部矛盾却在激化。东王杨秀清大权在握，他虽然很有才能，建立了卓著的功绩，但骄奢日甚，凌虐同僚部属，甚至假天父下凡之名，要责罚洪秀全，并要逼洪封自己为万岁。北王韦昌辉表面顺从而积怨于心，他利用洪杨之间的矛盾，突然举兵杀死杨秀清，并株连杀害了许多无辜的将士，引起群众的愤怒。洪秀全顺从群众的要求，杀了韦昌辉。此后，石达开又遭洪秀全的猜忌，带兵出走，转战西南，最后在四川大渡河畔全军覆没。
太平天国内讧后，精锐尽丧，致使有利的军事形势发生逆转。重要城市武汉、九江、庐州(今合肥)、镇江相继失守。但在太平天国起义的影响下，各族人民纷起抗清。天地会、捻军、白莲教、云南和陕甘的回民，与太平军或联合作战，或遥相呼应，有力地支援了太平天国，使清军顾此失彼，穷于应付。而且清王朝内部矛盾重重，满族亲贵不信任曾国藩等汉族地方武装，不肯委以重任，给以事权。当时又正值第二次鸦片战争期间，清朝和外国侵略者处在敌对状态。由于这些原因，加之太平军后期将领士兵的勇敢作战，太平天国虽经内讧的创伤，尚能支撑危局和清军长期相持。
当时，英王陈玉成、忠王李秀成等一批青年将领，具有指挥才能，作战身先士卒，能够辨认形势，团结盟军，故屡立战功，肩负起挽救危局的重任。咸丰八年，陈、李与捻军联合作战，攻破重建的江北大营，又在安徽三河全歼湘军精锐李续宾部。十年，大破号称有十万大军的江南大营，解除了对天京的包围。接着，乘胜东进，席卷苏常，攻克杭州，在江浙开辟了新的局面。
太平天国军事形势虽一度好转，但政治日益腐败，纪律废弛，多次发生叛乱，将领各自为政，苦乐不均，败不相救。洪秀全深居宫内，不理朝政，刑赏不公，封爵冗滥，天京逐渐失去了权威。陈玉成、李秀成也受到猜忌。洪仁玗从香港来到天京，写了《资政新篇》，企图有所建树，但他的某些带有资本主义色彩的主张不被农民所理解。当太平军逼近上海时，和外国侵略者发生了冲突。先有美国人华尔组织的洋枪队帮助清军。以后李鸿章在曾国藩的荐举下，率淮军至上海作战，并聘用英国军官戈登组织常胜军左宗棠率老湘军在浙江作战，也聘用法国军官组织常捷军。第二次鸦片战争刚刚结束，外国侵略者就插手中国的国内战争，枪口转向太平军。太平天国不仅要抗击以湘淮军为主力的清朝军队，还要抵御外国侵略军，局势更加困难。
咸丰十一年，天京上游重镇安庆经激烈争夺后失守，清军从四面八方逼向天京。陈玉成又在皖北被俘遇害，太平军的西战场瓦解。李秀成既要抵抗李鸿章、左宗棠的猛烈进攻，保卫苏州、杭州又要和曾国荃作战，以解天京的围困，左支右绌，败局已定。他提出撤离天京“让城别走”的建议，未被洪秀全采纳。形势日益对太平天国不利。同治三年(1864)四月，洪秀全逝世。六月，清军攻破天京，李秀成在突围时被俘遇害。幼天王洪天贵福也在江西被俘杀。太平军余部在李世贤、汪海洋的率领下转战江西、福建、广东，被清军击败，太平天国农民起义遂告失败。