内毒素休克的发生涉及一系列复杂的生理机制。首先，内毒素通过作用于血管内皮细胞、血小板和中性粒细胞，导致这些细胞在微循环中聚集和粘附，尤其是在肝脏和肺部，这会阻碍血液流动。虽然初期这种聚集是可逆的，但随着时间的推移，血流受阻加剧，大量血液滞留在微循环中，回心血量和心输出量减少，血压随之降低。
心输出量的减少会引发交感神经系统的作用，增加儿茶酚胺的分泌，同时内毒素自身具有拟交感作用，使小动脉收缩和动静脉吻合支开放，导致毛细血管内动脉血灌流减少，进一步加重休克症状。
内毒素对血管内皮细胞的损害更为深远，它能激活凝血因子Ⅻ，促进血小板聚集和释放，微循环淤血和通透性增加，导致血液浓缩，从而易引发播散性血管内凝血。在内毒素性休克中，这种凝血异常非常常见，有时甚至成为休克的先兆或推动力。
除了微循环供血不足外，内毒素还能直接损害细胞，尤其影响线粒体功能，抑制氧化过程，引发细胞代谢和功能障碍。例如，实验动物在出现严重微循环障碍前，就可能观察到血浆溶酶活性升高和心肌抑制因子的产生，心肌收缩性减弱。因此，内毒素对细胞的直接影响在休克发生过程中不容忽视。
脂多糖（LPS）在G-菌败血症休克发生中起重要作用，给动物注射LPS可导致败血症休克的类似表现，称为内毒素休克（endotoxic shock）