Time TO EVENT数据是肿瘤临床试验中最常见的数据类型。
一般来说，分析时间事件数据时候：
这些分析方法在很大程度上取决于比例风险 (PH) 假设——风险比随时间保持不变。即，风险比提供了随时间变化的平均相对治疗效果。
比例风险假设不成立验证非比例风险模型
在分析事件发生时间数据之前，统计学家通常会检查比例风险假设。可以使用各种方法来检查比例风险假设 是否成立，即不同组别的风险比是否会随时间变化
可视化检测
通过SAS的proc phreg以及proc sgplot包绘制每个时间事件以检验比例风险假设。通过残差值为 0 且斜率为 0 的直线表示变量满足比例风险假设，不依赖于时间。
最近，我们看到了更多事件发生时间数据不遵循比例风险假设的例子，免疫肿瘤学临床试验中的例子甚至更多。
代码如下:
除了上述几种可视化的方法验证比例风险的假设，还可以通过一些统计检验的假设，但是统计检验的假设只能判断出非比例风险，不能给出是否能接受比例风险假设，即：只能分辨出非比例风险，不能确定是不是比例风险假设成立。
统计检验
此方法来自 Lin DY、Wei LJ 和 Ying Z. (1993) 的论文，“Checking the Cox Model with Cumulative Sums of Martingale-Based Residuals” Biometrika , 80, 557–572
该过程可以通过使用称为经验评分过程的 mar 残差变换来检测违反比例风险的情况。在没有模型错误指定的零假设下，经验评分过程可以通过零均值高斯过程来近似，并且可以将观察到的评分过程与模拟过程进行对比，以评估与比例风险的偏离。 在 SAS 中，带有 PH 选项的 ASSESS 语句提供了一种简单的方法，可以同时以图形和数字方式评估多个协变量的比例风险假设。
ASSESS 语句中的选项 PH 告诉 SAS 除了检查函数形式之外，我们还想评估比例风险。resample 选项是请求对比例风险成立的原假设进行上确界检验。这些测试计算产生的最大分数大于观察到的最大分数过程的模拟评分过程的比例。p值过小表明比例风险假设不成立。
这方法来源于Grambsch-Therneau " Proportional Hazards Tests and Diagnostics Based on Weighted Residuals"，本质上是拟合优度检验
R语言实现，正常情况下，Schoenfeld残差应该与时间无关，如果残差与时间有相关趋势，则是违反PH假设的证据。残差图上的横轴代表时间，如果残差均匀的分布则表示残差与时间相互独立。当然也可以通过R语言survival包中的函数cox.zph函数检验。
SAS 实现，可以参考 Score Test of Proportionality Assumption for Cox Models
非比例风险小结
在分析时间事件变量的数据时，检查比例风险假设是“必须”要做的一步。但是，我们也需要认识到，没有一种方法可以为所有人所接受。各种图的可视化检查和统计检验都包含判断比例风险假设是否成立的主观成分。
在大多数情况下，违反比例风险假设是显而易见的。只有在似乎存在边界违规的情况下，不同的方法才会得出不同的结论——那么非比例风险对估计的影响可能不会很大。然而，应进行基于非比例风险假设下统计模型或非参数分析（如对数秩检验）的敏感性分析。
非比例风险假设下统计分析方法的研究现状
正如前文所言，对数秩检验不依赖于比例风险假设。即使在非比例风险下，对数秩检验可能不是最优的，但对数秩检验仍然是在没有任何假设的情况下生存函数相等的原假设的有效检验。
在杜克大学于 2018 年举办的“存在非比例危害的肿瘤学临床试验”公共会议上，CDER/FDA 生物识别部门的 Rajeshwari Sridhara 博士表示在对于非比例危害情况，FDA 可以提供对数秩检验和风险比的 p 值来衡量治疗差异。
在这个公共研讨会“ 存在非比例危害的肿瘤学临床试验”中，ASA 生物制药部门监管行业统计研讨会介绍了他们的工作，并提出“最大组合”测试作为解决非比例危害情况的替代方法. “max-combo”测试基于 Fleming-Harrington (FH) 加权对数秩统计。最大组合测试解决了非比例风险带来的一些挑战，因为它能够稳健地处理一系列非比例风险类型，可以在设计阶段预先指定，并且可以选择适当的权重适应性方式（即能够解决家族 I 类错误的控制）。在 研讨会总结中，Max-Combo 测试设计被描述如下：
Knezevic 和 Patil 在2020年SAS全球 论文有一篇report描述了一个 SAS 宏来执行 Max-Combo 测试。
除了 Max-Combo 测试之外，还有以下其他几种方法可以处理非比例危险假设情况：
分析方法汇总(链接为sas code)：
• Parametric Model (Weibull, AFT, etc.)
• Piecewise Exponential Model
• Weighted Log‐Rank Test（Rank based）
– Log rank with adaptive weights
• Max‐Combo Test（Rank based）
• Weighted Kaplan‐Meier Test（K-M based）
• Restricted Mean Survival Time (RMST)（K-M based）
• Approaches using Cox PH（R fct包）
– Treatment‐by‐covariate interaction by including time-varying covariate
– Treatment‐by‐stratum interaction by combining stratum‐specific estimates
– Cox PH model with change point (HRs for two or more time periods)
小结：
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