1952年的三反运动，他受到了撤销党内外一切职务的处分。顾准主张依照税法规定的税率征收，强调“依率计征，控制计算”，不同意运动式征税，他在自己主管的《税务通讯》上连发文章阐述自己的观点。1953年后，曾先后担任中央建筑工程部财物司司长，洛阳工程局副局长。1956年入经济研究所（现属中国社会科学院）任研究员后，开始研究商品货币和价值规律在社会主义经济中的地位问题，最早提出并论证了计划体制根本不可能完全消灭商品货币关系和价值规律，并写成《试论社会主义制度下商品生产和价值规律》，成为我国提出社会主义条件下市场经济理论的第一人。
1957年担任中国科学院资源综合考察委员会副主任，在随后的反右运动中被划为右派分子。1962年下放劳动回到经济研究所，受孙冶方委托研究会计和经济，相继翻译了熊彼特和琼·罗宾逊的经济学著作；1965年，因当时在清华大学读书的外甥宋德楠与几个同学建立“现代马列主义研究会”，被视为组织“反动小团体”，顾准受到牵连，再次被划为右派，并在随后的文革中，无论是肉体上，还是精神上，都受到更加残酷的迫害。出于来自社会的强大压力以及对顾准的不理解，与顾准患难与共30多年的妻子汪璧被迫提出与顾准离婚，1968年4月更因不堪迫害而含恨自杀；五个子女宣布与顾准断绝关系，并断绝一切来往。
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