早在1816年，就有学者推测心内膜弹性纤维增生症可能源于宫内感染引发的胎儿心内膜炎。至今，该病的确切病因仍不明确，但医学界提出了几种可能的解释：
首先，病毒感染被认为与本病有关。柯萨奇B组病毒、腮腺炎病毒和传染性单核细胞增多症等被提及，有研究发现从心内膜弹力纤维增生症死亡的儿童心肌中分离出柯萨奇B组病毒，组织学上显示出心肌炎的迹象。此外，实验表明，妊娠早期感染腮腺炎的母亲，其新生儿可能会患上此病。传染性单核细胞增多症引发的心肌炎也可能演变为心内膜弹力纤维增生症。值得注意的是，心肌炎和心内膜弹力纤维增生症的病理改变常常共同存在，病程短的患者心肌炎明显，而病程长者心内膜纤维增生显著，这提示两者可能是同一疾病的不同阶段，心肌炎可能是其早期形式。
其次，宫内缺氧也被认为可能影响心内膜的发育。遗传因素也不容忽视，9%的病例显示有家族性发病，可能与常染色体遗传有关。此外，心型糖原累积病、粘多糖病和肉毒碱缺乏等遗传代谢性疾病也可能与心内膜弹力纤维增生症有关。
最后，一些人认为心内膜弹力纤维增生是血液动力学改变的结果，当心室高度扩大，心室壁承受的压力增加，导致心内膜的这种非特异性变化。这些理论共同探讨了心内膜弹性纤维增生症的复杂病因。
心内膜弹力纤维增生症（endocardial fibroelastosis；EFE）又名心内膜硬化症，其病因尚未明了。为小儿原发性心肌病中较为常见的一种，又称原发性心内膜弹力纤维增生症。先天性心脏病如主动脉缩窄、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁等并发心内膜弹力纤维增生症，称继发性心内膜弹力纤维增生症，其临床意义决定于原发的心脏畸形。