近期文章提到，坏死性凋亡、细胞凋亡和细胞焦亡三者紧密相关，并可相互调节。细胞凋亡一直是研究焦点，细胞焦亡作为新兴热点，而坏死性凋亡因泛凋亡概念的引入也将成为研究热点。然而，这些细胞死亡方式之间又存在怎样的关系？本文将结合最新研究，为您解析。
背景介绍
程序性细胞死亡（PCD）是多种生理环境下的生物过程，包括胚胎发育、组织稳态维持和宿主对病原体的免疫防御。与损伤后未编程的细胞破裂和裂解不同，PCD由不同的分子信号通路控制，参与去除机体中不需要的细胞或因感染或转化而受损的细胞。坏死性凋亡是一种受调节的坏死形式，被认为在杀死病原体感染的细胞和/或受损细胞中发挥作用。它可以通过多种先天免疫信号传导途径诱导，如通过刺激RIG-I样受体、TLR和死亡受体引发的途径。目前认为，因细胞凋亡而死亡的细胞是非免疫原性的，而坏死性凋亡和细胞焦亡会驱动免疫反应。然而，这种观点未能解释免疫系统或细胞死亡途径本身的复杂性。研究发现，不同形式的PCD具有不同的分子机制和死亡方式，各种形式的PCD之间存在着相互作用和影响。
信号通路概述
1.坏死性凋亡（Necroptosis）
坏死性凋亡是一种裂解形式的细胞死亡，不依赖于caspase活性。当caspase-8活性被药物或病毒抑制剂阻断时，TNFR1、TLR等受体的刺激可诱导坏死性凋亡，涉及受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）的磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后激活的RIPK3可以介导两个独立的信号转导：坏死性凋亡执行者MLKL的磷酸化和激活并在细胞膜上形成孔，以及激活转录因子，如介导炎症基因表达的NF-κB和IRF1等。这将导致细胞裂解死亡，释放细胞相关抗原和DAMP，如线粒体DNA（mtDNA）、HMGB1、白介素（IL）-33、IL-1α和ATP。细胞外空间中炎性DAMP的存在是将免疫细胞募集到受损或感染组织的信号。此外，对Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）下游病毒诱导的坏死性凋亡的研究也更好地证明了坏死性凋亡是宿主免疫的一个重要组成部分。
2.细胞凋亡（Apoptosis）
细胞凋亡主要可以分为内源性和外源性细胞凋亡。内源性凋亡由细胞内的DNA损伤或内质网应激引起，外源性凋亡由位于质膜上的死亡受体（DR）家族成员的激活引起。分别对应内源性的线粒体途径（BCL-2途径）和外源性的死亡受体途径。内源性途径由BCL-2蛋白家族的促凋亡成员（Bax、Bak、Bok、Bid和Bim等）和抗凋亡成员（Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1）调节。与内源性细胞凋亡相反，外源性途径通过DR家族成员的配体激活，导致caspase-8和caspase-3和caspase-7的激活。
3.细胞焦亡（Pyroptosis）
细胞焦亡也是裂解性细胞死亡的一种形式，发生在炎症小体的多蛋白信号复合体组装和激活之后。经典的细胞焦亡和非经典的细胞焦亡都会导致DAMP释放，但只有通过caspase-1激活的经典炎症小体才会产生活性IL-1β和IL-18。因此，细胞焦亡类似于坏死性凋亡，因为这两种形式的PCD都会导致快速渗透和潜在免疫刺激性DAMP的释放，并与细胞因子信号的释放相结合，但两者之间又存在差异。
不同形式的程序性细胞死亡之间的相互作用
前面介绍了细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡的经典通路，通常是不同的信号级联。然而，事实上最近的许多研究表明，这些程序之间存在功能性的相互作用。
1.细胞凋亡-坏死性凋亡
如前面所述，细胞凋亡和坏死性凋亡通路通过caspase-8的活性紧密相连。caspase-8是外源性细胞凋亡的典型激活剂，但它也通过RIPK1和可能的RIPK3的裂解抑制坏死性凋亡信号传导。这一过程主要发生在坏死小体中，即一个最小由caspase-8、FADD、RIPK1和RIPK3组成的复杂体，同时，坏死小体也有可能驱动这两种通路。例如，虽然加入caspase-8抑制剂zVAD-fmk可以通过依赖RIPK3的MLKL磷酸化可以促进坏死性凋亡的信号传导，但反过来也是如此。这一发现与病原体介导的一种途径的抑制可能会增强另一种途径的想法相一致；事实上，流感感染会激活ZBP1，它募集相同的坏死小体成分，并可以触发细胞凋亡或坏死性凋亡（甚至是细胞焦亡）。
2.细胞凋亡-细胞焦亡
细胞凋亡和细胞焦亡都涉及蛋白酶caspase家族成员的激活，它们可能具有共同的进化起源。说明这两种形式之间的相互作用的例子就更多了，其中一个例子就是发现诱导细胞焦亡的caspase-1蛋白酶可以切割Bcl-2家族成员Bid，导致MOMP和下游凋亡信号传导的激活。另一个例子是发现凋亡起始子caspase-8可以与细胞焦亡衔接蛋白ASC相互作用。最新的研究结果还提出，gasdermin E（GSDM-E）与细胞焦亡效应物GSDM-D在结构和成孔功能上是同源的，可以被细胞凋亡的执行者caspase-3裂解和激活。
3.坏死性凋亡-细胞焦亡
坏死性凋亡和细胞焦亡都具有相同的溶解性和潜在的炎症形态，这一特征导致了这些途径之间的机制交叉。NLRP3炎症小体可引发细胞焦亡，并可在细胞离子稳态变化时被激活；然而，这种特性也允许其激活以响应由MLKL（坏死性凋亡的终端效应器）引起的膜破坏。通过这一机制，发生坏死性凋亡的细胞可以激活焦亡机制，这样它们的死亡通常伴随着IL-1β和IL-18的激活裂解。
4.PCD之间的相互作用
上述这些细胞死亡途径不仅在功能上存在相互作用，在进化起源上也同样存在着相互作用。目前来说，坏死性凋亡的进化起源机制还不太清楚。与细胞凋亡不同的是，细胞凋亡以某种形式存在于所有动物中，而坏死性凋亡通路的许多组成部分在体内存在很少，即使在脊椎动物中也是如此。例如，有袋动物缺乏明显的MLKL和RIPK3同源性，而鸟类中缺乏RIPK3，哺乳动物缺乏MLKL。综上所述，与许多免疫通路一样，细胞死亡信号在病原体感染的选择压力下进化和多样化。在整个进化过程中，基因复制和区域交换等基因组变化可能提供了必要的进化可塑性，以确保在面对病原体编码的PCD抑制剂时，保护性细胞死亡可以发生。这种可塑性很可能也推动了上述细胞死亡途径之间的相互作用。
宿主防御病原体时的细胞自杀
免疫系统的主要目的是保护生物体免受威胁宿主健康和功能的感染因子的侵害。这是通过多种机制实现的，从先天免疫到特异性淋巴细胞受体免疫，这些受体能够长期识别与先前感染发作相关的特定分子表位。其中PCD就是先天免疫的重要组成部分。
病毒是专性的细胞内病原体，它劫持宿主细胞的机制来复制和转移。由于病毒感染需要维持宿主细胞的生理过程，因此通过PCD去除感染细胞是一种很有效的宿主防御策略。坏死性凋亡除了可以消除caspase功能受损的细胞外，还可以通过消除转录和/或翻译输出因病毒感染而发生改变的细胞来发挥更广泛的作用。与细胞凋亡一样，病毒表达RIPK抑制剂突显了坏死性凋亡作为宿主免疫机制对感染的重要性。除此之外，坏死性凋亡信号转导还通过对RIPK3的功能调节促进抗病毒免疫。事实上，当宿主免疫不需要激活MLKL时，RIPK3的基因调控功能是对病毒感染的成功免疫反应所必需的。
与病毒不同，细菌可以作为专性或兼性胞内病原体存在，也可以完全绕过胞内复制而作为胞外微生物进行复制。凋亡信号可以通过多种机制促进宿主防御细菌感染，炎症小体激活和随后的细胞焦亡可由多种细菌相关的PAMP或毒力活动触发，使其成为细菌感染背景下的关键防御途径。但与细胞凋亡和细胞焦亡不同，坏死性细胞凋亡在宿主抵御细菌感染中发挥的作用还不是很清楚。这可能是由于病原菌对该途径的广泛破坏从而导致将坏死性凋亡作为抗菌事件的研究相对较少。
结语
从发文趋势上来看，越来越多的证据表明了各个细胞死亡途径之间的串扰。虽然坏死性凋亡在肿瘤发生发展中的作用仍有争议，但这个领域的研究趋势和前景是可以预见的。
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