公元234年，经历了三年的修养，诸葛亮发动了最后一次北伐。鉴于上次北伐因为粮草不足，虽然取得局部胜利，却不得不撤退的教训，这一次的北伐准备得更为充分，在《三国演义》中，把诸葛亮北伐称为“六出祁山”，实际上只有五次北伐，并且第一次北伐和第四次北伐曾出祁山，最后这次北伐诸葛亮并没有向祁山出兵，而是出斜谷直达渭滨，摆出一副直指长安的姿态。此次北伐也是诸葛亮出动兵力最多的一次，在之前不过数万大军，这次却是尽起倾国之兵十万。
与此同时，诸葛亮还邀请东吴同时出兵，孙权念及同盟之情，遂起兵十五万响应诸葛亮，魏国方面面对吴蜀同时北伐，采取了东攻西守的战略，魏明帝曹叡御驾亲征东吴，并且任命司马懿为西线总司令，将西方之事托付给他，司马懿率领十五万大军前往渭滨阻击诸葛亮，双方在渭水之南对峙。为解决粮草问题，诸葛亮采用木牛流马运输粮草，又派遣土兵在渭滨屯田，而对百姓秋毫无犯，大军进驻五丈原。
北原——阳遂之战
起初，司马懿认为诸葛亮如果勇敢，就应该东出武功，逼迫他与之决战；如果西向五丈原，那就没什么好担心的了。但是郭淮却说诸葛亮一定会进军北原，我们可以派遣军队去部署防线，当时魏国诸将都不以为意，认为给诸葛亮拿下北原也没什么。当时郭淮指出假如让诸葛亮进军北原，将能够把陇上以东的道路断绝。诸葛亮的真正战略目的不是夺取长安，而是和第一次北伐时的战略目的相同，即断绝陇道，从而将陇山东西隔断开，魏国西线主力全部在渭滨，陇山以西根本无力对抗诸葛亮，一旦诸葛亮成功断绝陇道，陇山以西将划入蜀汉版图。
经过郭淮的提醒，司马懿迅速反应过来，于是派遣郭淮去占据北原，诸葛亮派遣姜维进军北原，由于郭淮已经到达北原，不克而还，诸葛亮遂将计就计，下令大军西进。这时候司马懿准备率军西行阻止诸葛亮，但是郭淮又指出，诸葛亮只不过是声东击西之计，想要引诱魏军西进，他的真实目的是阳遂！司马懿听从郭淮建议，一面假装中计西进，一面加强了阳遂的守备力量，诸葛亮乘夜袭击阳遂，因为魏军早有准备，再次受挫。
对峙五丈原
诸葛亮又日夜挑战司马懿，希望能够刺激司马懿与之决战，但是司马懿任凭诸葛嘲笑他“畏汉如虎”，就是固守不战。虽然诸葛亮这次北伐有了木牛流马运输粮草，再加上屯田自给自足，不用担心粮草问题，可以与司马懿打持久战，但是诸葛亮孤军深入，力求速战速决，如果长期不取得进展，军人思乡，将动摇军心。
司马懿占据坚固的城池、拥有精锐的部队，其兵力、后勤、地利等都在诸葛亮之上，面对诸葛亮的挑衅而坚守不出，任由诸葛亮在距离长安不过百里的渭滨地区屯田而毫无作用，让魏国将士认为司马懿是不是真的怯战，军心也会动荡不安。实际上魏国这边军心动摇得更快，毕竟汉军在他们家门口耀武扬威，能不难受么？原本，只要继续对峙下去，虽然司马懿依旧坚守，迟早有一天魏国那边会有沉不住气的魏国将领强烈请战，此时司马懿如果再阻止，恐怕会引起军队的哗变。
假如司马懿如同第四次北伐那样被迫出击，诸葛亮就有把握再现一次卤城大捷，毕竟诸葛亮擅长练兵，蜀军训练有素装备精良，可以说在正面战场上，没有人是诸葛亮的对手！但是诸葛亮面临2个问题：
其一，他已经积劳成疾，虽然军队能打持久战，但他身体扛不住，他的身体还能撑多久呢？
其二，孙权军事能力难以恭维，但他又不愿意放权给陆逊，多次率领十万之众亲征，却依旧无法攻破合肥，再加上魏明帝御驾亲征，孙权又能撑多久呢？
即使诸葛亮以女衣嘲讽司马懿，司马懿依然用千里请战拖延时间，最后，东吴大败，司马懿也终究没有出战，诸葛亮带着遗憾，病逝五丈原。