在如懿传中，几乎每个角色都以悲剧收场，乾隆晚年身边几乎没有一个值得信任的人。只剩下他独身一人面对孤独的王朝。
如懿，本名乌拉那拉·青樱，曾是乾隆幼时的青梅竹马，关系亲密，却因此遭受其他妃嫔妒忌，经历多年宫中纷争，享受过乌拉那拉一族无上的荣光，也承受过被富察皇后、高贵妃等人陷害以致打入冷宫之苦，后来从冷宫出来，在富察皇后死后成为乾隆第二任皇后，却在自己的晚年，被卫嬿婉污蔑陷害，与乾隆之前的感情逐步分崩离析，最终断发决裂，被幽禁的她选择了自杀。如懿死后，乾隆追悔莫及，念及如懿生前所愿，不设神牌，不设祭享，让如懿不再被禁锢在紫禁城。
富察琅嬅，是乾隆的第一任皇后，身份尊贵，一向秉持宫中规矩，但却因乾隆偏爱如懿心生嫌隙，与高晞月合谋陷害如懿，致使如懿被打入冷宫，更是想在冷宫之中将如懿置于死地。富察琅嬅所生的第一个皇子被海兰设计害死，第二个皇子被两个皇子被昔日高贵妃的侍女茉心联合玫嫔等人设计传染上痘疫去世，两个皇子的早夭给皇后带来极大的心神打击，身体日益虚弱，又因失足落水，从此大病不起，直至撒手人寰。
高晞月，高晞月是乾隆登基后所立的第一位贵妃，也是当时唯一一位贵妃，高晞月同样妒忌乾隆宠爱如懿，处处针对如懿，收买如懿身边的侍女阿箬，诬陷如懿毒害皇嗣，以致如懿被打入冷宫。同时也屡次欺辱如懿的好姐妹海兰，诬陷海兰偷盗她宫中的东西，却被皇上看破她的把戏，禁足于宫中。后因疾病迅速衰老，在死前被如懿告知富察琅嬅的阴谋，后悔莫及，于是向乾隆皇帝坦白了她与富察琅嬅曾经所做的一切，使得乾隆对富察琅嬅起疑。高晞月在乾隆走后，在一场大雪中，死在来了她心爱的孔雀身边。
金玉妍，金玉妍在潜邸时期已经得到了皇帝的宠爱，在乾隆正式登基后封妃，容貌美艳，风骚妩媚，姿容精致，华贵万千，她表面心直口快，实则阴险歹毒，屡屡在不经意间挑拨嫔妃之间的关系，让她们自相残杀，自己却坐收渔翁之利。如高晞月给玫贵人下毒，本不想杀死她腹中的孩子，可金玉妍在暗地里加大毒剂，致使玫贵人的孩子生下来就是死胎，且颇为诡异。但最终金玉妍在为永珹谋划太子之位时阴谋败露，被皇帝羞辱之后，心中更加绝望，又被自己喜欢的人和家乡无情抛弃，万念俱灰之下金玉妍选择了自杀。
海兰，海兰与如懿情同姐妹，是前期如懿在宫中最大的帮手，海兰曾是一名绣女，因容貌美艳偶得皇上临幸，成为皇上的妃嫔之一，但却因出身低微屡次遭到高晞月的欺辱。但是她在如懿的帮助下，坚强的度过了各种难关，并且也知道了权利与地位的重要性，在如懿从冷宫中出来之后，开始帮助如懿报复那些曾经害过她们的人。在如懿被令妃逼死后，海兰一直活在悲伤之中，为了给如懿报仇，她联合众妃嫔扳倒了令妃。但她也再未得到乾隆的宠爱，失去了如懿这个情同手足的姐妹，愉妃的后半生在深宫中无依无靠，孤苦伶仃，最后郁郁而终。
魏嬿婉，剧中为卫嬿婉，是如懿后期最大的敌人，魏嬿婉出身低微，但却因神色之前颇似如懿，遭到金玉妍的百般折磨，心里恨透了金玉妍，为了上位，卫嬿婉不惜一切代价，哪怕是自己的初恋情人也可以出卖，本与如懿关系不错，但却因求子心切误服避孕药，怀疑这一切都是如懿所为，从此与如懿有了间隙。卫嬿婉设计报复如懿，令如懿断发，与乾隆之间的感情彻底决裂，最终将如懿逼死。在如懿死后，被其他妃嫔联合揭发罪行，最终饱受折磨而死。
玫贵人，玫贵人实际上是太后与皇帝博弈中的工具，她作为太后的一枚棋子，被安插在后宫，意图搅动后宫风云，太后才好借势介如后宫的权利争夺，但因其嚣张跋扈，恃宠而骄的性格，引来高晞月、金玉妍的报复，导致自己的孩子生下来便是死胎，濒临崩溃的玫贵人为了追查谋害她孩子的真凶，在后期的剧情中一直被人当做枪使，最后投靠乾隆，希望以自己的性命换取家人的富贵平安，死后丧礼草草了事，皇帝不过问，太后也就当她从来没存在过，非常凄惨。
凌云彻，凌云彻是如懿传中的男二号角色，他本与魏嬿婉青梅竹马，也是魏嬿婉的初恋情人，在入宫之后，因魏嬿婉心向荣华富贵而被抛弃，心里对魏嬿婉非常失望，可是他又遇到了如懿，如懿与魏嬿婉神色相似，并且心地善良，凌云彻开始倾慕如懿，如懿也察觉到凌云彻的心思，但是如懿心中只有皇上一人，在如懿的暗示下，凌云彻选择默默的守护在如懿身边。后因睡梦中呼唤如懿的名字，被茂倩，魏嬿婉等人污蔑与如懿有私情，惹得皇上龙颜大怒之下被处以宫刑，成为太监，并被安排到如懿宫中服侍，以羞辱二人。海兰为了保全如懿，认为只有将凌云彻赐死，才能平息皇上的怒火，于是以湿纸贴面部，将凌云彻折磨窒息而死。