原因有二，第一是朱元璋军事战略思路，即先统一富庶的江南地区，而后以江南为跳板进而统一全中国；第二是陈友谅性格上具有目光短浅、自以为是、生性多疑等缺点。
当时由于北方红巾军牵制了大批的元军，这为朱元璋向江南地区发展提供了非常有利的时机。他逐步消灭了元朝在江南地区的残余部队和多个地方割据势力，迅速地发展壮大起来。到了公元1358 年，他已经占领了江苏大部，浙江、安徽一部的广大地区。但朱元璋并不以此为满足，而是积极展开统一江南的作战计划。
在南方，已形成了陈友谅、张士诚、方国珍等几个武装集团。陈友谅与张士诚都拥有相当强大的军事实力，与朱元璋相抗衡，其中占据江西地区的陈友谅集团在南方诸集团中兵力最强野心最大，处心积虑地想消灭朱元璋。
陈友谅生于渔家，力气大，武艺高强，曾在县城担任小吏，因为与上司不和，于是愤而投奔徐寿辉的起义军，很快就因为战功一步步升为领兵元帅。之后，他借机控制住徐寿辉，独自称王，并发展成为南方一带实力最强、占地最广的起义队伍。当然，陈友谅虽说实力强劲，却不是一个出色的政治领袖。目光短浅、自以为是、生性多疑等缺点，注定他缺少后劲，前途暗淡，只能是昙花一现，失去各种优势，为历史所淘汰。
朱元璋处于陈友谅和张士诚两大势力之间，处境非常不妙，于是向刘基征询攻守之策。刘基提出先打陈友谅、后打张士诚的谋略。这之后就出兵中原，灭掉元朝，建立帝王之大业。朱元璋采纳了刘基的这一建议，正式确定了先陈后张，统一江南，然后北上灭元，统一全国的战略方针。
应天之战，到洪都之战，再到鄱阳湖决战，朱元璋的部队在每一战中都表现得出色，主帅的出色指挥，将士的如虹士气，让陈友谅的兵力优势逐渐丧失，也令陈友谅的拙劣指挥相形见绌。朱元璋能够取得应天之战的胜利，一个重要的原因就是他善于用间，使得陈友谅做出错误的决断。他了解到陈友谅骄傲自大、恃强轻进的特点，所以对症下药的巧妙行间，取得成功。
至于鄱阳湖水战，更充分体现出朱元璋出色的指挥能力。在这场双方主力的决战中，朱元璋很好地把握了全局，在决战的各个阶段都展示出了良好的驾驭能力。反观陈友谅，毫无谋略，毫无成算，只知道蛮干猛冲，缺少足够的战争谋略。即便是拥有优势兵力，他不懂得分兵出击，也不能临机应变，完全是一副打到哪算哪的架势，可以说毫无成算。
基于上述这些原因，陈友谅遭到最终覆灭便完全属于情理之中了。
