在今天和田一带的古国是“于阗国”
于阗（又作于寘），古代西域王国，汉、魏、晋均称为于阗，唐代安西四镇之一。《元史》也称之为斡端。古代居民属塞种，另一说法为汉族和印度的混血部族。11世纪，人种和语言逐渐回鹘化。
于阗地处塔里木盆地南沿，东通且末、鄯善，西通莎车、疏勒，盛时领地包括今和田、皮山、墨玉、洛浦、策勒、于田、民丰等县市，都西城（今和田约特干遗址）。
汉朝张骞通西域后，到汉宣帝时属西域都护。东汉建武初期，为莎车所吞并。汉明帝永平四年(公元61年)，贵族广德立为王，灭莎车，服从于阗。十六年(73年)，汉军司马班超至于阗，广德杀匈奴使者降汉，班超以此为根据地，北攻姑墨，西破莎车、疏勒，于阗都出兵相助。时南道诸国，唯于阗、鄯善强大。
魏晋南北朝时期，仍向中原王朝进贡。又兼并戎卢、扜弥、渠勒、皮山等国。西晋时，与鄯善、焉耆、龟兹、疏勒并为西域大国。北魏年间，曾先后被吐谷浑、柔然攻袭，国势渐衰。
唐太宗贞观年间，于阗王尉迟屋密遣子入侍唐廷。唐高宗显庆三年（658年），于阗编为唐安西四镇之一，成为丝绸之路南道最重要的军政中心。
吐蕃与唐朝争夺西域的霸权，蕃军于670年进入塔里木盆地，于阗被吐蕃攻占。上元元年(674年) ，于阗王伏阇雄击走吐蕃，亲自入唐，唐在于阗设毗沙都督府，下辖6城等10羁縻州，任命伏阇雄兼都督。唐玄宗天宝年间，尉迟胜入唐，唐玄宗嫁以宗室之女，并授予右威卫将军、毗沙府都督。安史之乱时，尉迟胜亲自率兵赴援唐廷，乱平后，终老长安。唐肃宗乾元三年（760年），唐授尉迟曜兼四镇节度副使，并管理本国事。他率领当地民众与唐镇守军一起戍守于阗，坚持到唐德宗贞元六年(790年)，为吐蕃攻占。
9世纪中叶，吐蕃内乱势衰，于阗获得了独立，仍由尉迟氏统治。9世纪末叶，开始和敦煌的沙州归义军政权交往。北宋初，于阗使臣、僧人数次向宋进贡。
在11世纪初喀喇汗国攻占于阗，该国在喀喇汗国的统治下，语言和人种逐渐回鹘化，并皈依了伊斯兰教。原居民部分民众东逃沙州，甚至远到今青海。