探索CD38：细胞膜上的信号调控者与癌症治疗的新靶点
CD38，这个看似平凡的45Kd跨膜糖蛋白，实则在细胞间通讯中扮演着关键角色（图1）。它的结构独特，由N端的短细胞质尾，单次跨膜区和C端的胞外区构成，参与了广泛的信号传导，包括T细胞的激活、B细胞的分化，以及Ca2+的释放等生理过程。在人体内，从淋巴细胞到脑细胞，CD38的身影遍布多个组织（详情见表1）。
表1：CD38在人体组织中的广泛分布
疾病与CD38的紧密关联尤其引人注目。在多种肿瘤中，CD38的过度表达成为了一种生物学标志，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）等（图2）。尤其是MM，CD38的高表达与治疗反应呈负相关，使其成为MM靶向治疗的理想靶点。同时，CD38在系统性红斑狼疮（SLE）中也表现出异常，其表达水平与疾病活动性直接相关（图3）。
临床实践中，CD38抗体药物如强生的Darzalex（2015年）和赛诺菲的Isatuximab（2020年）已崭露头角，它们在治疗多发性骨髓瘤中展现出了显著效果，特别是在晚期和难治性病例中（图4）。
然而，双特异性抗体（如AMG 424、GBR 1342、BMX-101和14E8x11F2）在CD38靶向策略中更具创新性。AMG 424由Amgen和Xencor研发，通过CD38和CD3的双重靶向，有望实现更精准的治疗效果（图5）。GBR 1342的创新设计旨在减少同源二聚体的形成，而BMX-101通过结合PD-L1，打破肿瘤免疫抑制。Virtuoso的14E8x11F2则通过Fc区的改造，增强ADCC和CDC效应，展现出了多样的潜在应用可能。
尽管CD38双特异抗体的研究尚处于起步阶段，但其潜在的治疗优势以及对靶点CD38的独特理解，预示着这一领域将在未来展现出令人期待的突破（图6）。随着生物制药技术的不断进步，CD38可能成为更多治疗策略的核心，为患者带来更高效、个性化的治疗选择。
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图1、图2、图3、图4、图5、图6：相关CD38结构示意图