就ARF的病因,目前仍归纳为发病率最高的两大原因:肾缺血和肾中毒.不论上述分类中的哪种类型,其最终是因为肾单位的长时间缺血,或肾小管细胞中毒导致其生理功能丧失,发生ARF.下面就病因学中的几个引为关注的问题加以讨论.
一、血管因素
众所周知,肾功能障碍的程度与肾单位缺血的时间呈正相关关系,即缺血时间越长,肾功能损害程度也越严重.
(一)动物实验将肾动脉阻断小于2小时时,其肾功能的恢复不留有组织学改变.若阻断时间超过2小时,或更长时间,则出现器质性肾小管坏死,以至于全肾实质坏死.临床上发生的失血及肾循环障碍而产生肾动脉痉挛、肾缺血,导致ARF.
(二)内源性血管收缩物质的产生公认有肾素-血管紧张素醛固酮(R-A-A)系统的影响.包括有"肾小管-球反馈"机制.当患者出现失血、低血压时,R-A-A系统分泌增加(静脉给动物直接注射血管紧张素可以导致ARF的模型),使入球小动脉痉挛、缺血、肾小管上皮细胞损伤、近曲小管功能失调、Na回吸收下降、致密斑的Na浓度上升,使肾素分泌增加.见示意图7-2-1.
(三)儿茶酚胺、抗利尿激素的影响病因因素作用肾血管运动神经其反射性的引起交感神经兴奋、肾上腺髓质激素分泌增加,儿茶酚胺释放增加,它可以直接引起肾血管的痉挛,使入球动脉痉挛,肾小球滤过率(GFR)下降.由于儿茶酚胺增加,使球旁装置颗粒细胞被激活释放肾素、Ag I、AgⅡ出现少尿.
(四)肾脏前列腺素(PG)作用 肾髓质分泌三种前列腺素由髓质乳头部间质细胞合成,少数在皮质合成,经亨利氏袢进入皮质,重要的是PGI岛,其生理作用有如下几点:①对抗R-A-A系统的作用;②舒血管作用,特别是入球小动脉,可增加肾血流量,促进Na、K排出并降低血压;③对抗去甲肾上腺素的作用;④排泄水分,有对抗抗利尿激素(ADH)的作用;⑤抑制血小板的凝聚作用.在出血性休克的早期,前列腺素的合成增加,以对抗肾血液动力学的改变以及随之而来的R-A-A系统的作用.
PG在代谢过程中,如果血小板内存在的血栓素合成酶增加,PGH2转化为血栓素A2(TXA2)经水解后形成血栓素B2(TXB2),其生理作用是:①促进血小板凝聚;②使小动脉平滑肌痉挛;③诱发血小板的释放.在急性尿路梗阻的早期有PG的分泌增加,晚期则出现血栓素的增加而加重肾病变.用甘油处理的鼠尿内啦增加,同时见到PGE2,6KPGE2及尿量均增加,同时伴有肌酐、尿Na、FENa的下降,表现了ARF、的前期改变,如果给以TXA2合成阻断剂,则可以部分或完全的预防ARF的发生.说明了血栓素在ARF、发病中的作用.
(五)内毒素(endotoxin,ET) 是ARF发病的重要原因之一.动物实验将肾外置,静脉内注射ET,可以导致肾小动脉痉挛,肾血流量下降可达原来血量的25%,外置肾重量下降,肾小管坏死.用不同剂量的ET可以产生ARF的模型.说明ET、有极强的收缩血管的作用.其本质是一种类脂质A,是附着在细菌细胞上的隐蔽抗原,其作用:①直接激活交感神经释放儿茶酚胺,使小动脉收缩,主要是出、入球小动脉,使肾内血管阻力增加,血流量下降;②直接损害血管内皮细胞,减少肾血流量;③直接或间接的阻止PG的产生,使血小板凝集,使血中的凝血酶元激活增加,间接的阻碍纤溶激活酶的释放,发生DIC.
(六)弥漫性血管内凝血(DIC)累及肾脏从病理上看DIC发生时肾内微栓发生率达85%,分析肾内微栓的发生多于其它脏器的原因有:①肾内血流量大;②肾小球滤过使流经肾小球动脉血浓缩而使血流减慢;③肾皮质促凝血酶元激活增加,组织纤溶活性减低.
DIC时,肾动脉系的栓塞多见于肾小球毛细血管丛,或肾小管间毛细血管,如果前者栓塞缺血,则肾小球滤过率(GFR)降低肾小球滋养动脉缺血将导致肾小管坏死.如果栓塞多集中于肾小管周围的小动脉则缺血坏死多累及肾皮质.在伴有以下因素的协同发生ARF.如在R-A-A系统、儿茶酚胺、补体系统以及血栓本身和由其产生的蛋白降解产物(FDP),凝集后的血小板释放因子等都可以作为血管痉挛的活性因子而使.肾动脉系痉挛并形成恶性循环.
二、肾小管因素
(一)肾毒性物质许多物质的排泄经过肾脏,可直接引起肾小球动脉炎,肾小管上皮细胞的肿胀坏死,临床上多见有重金属盐类、生物毒素、农药、抗生素、抗癌药、造影剂、免疫抑制剂等,它们均可引起肾脏的直接中毒以及过敏反应.
(二)肾小管梗阻近年来在ARF、的病因学研究上注重研究肾小管病变,它包括有肾小管的坏死与管型的阻塞.病变先由肾小管开始,然后引起继发性的GFR下降,肾缺血.肾小管内被各种管型阻塞,内压上升,有时可达正常的3倍以上,使GFR进一步下降,加重肾缺血状态,发生少尿.肾小管的阻塞物可以是:细胞碎片(坏死的肾小管细胞);管型(色素管型、肾小管退行性变坏死而形成的各种管型);脱落的刷毛缘.以上这些物质可以在实验性的ARF动物的肾单位解剖病理中发现.它可以阻塞不同的部位,少数病例还可以见到阻塞集合管造成大部分肾功能的减退.
肾小管上皮细胞的坏死,使肾小球滤过液可以通过坏死的上皮细胞渗漏到间质、肾小管间隙,一部分通过肾小管周围的血管或淋巴管回吸收,称为反弥散作用.因此,肾小管上皮细胞的渗漏问题有其重要的临床意义.在ARF的某一阶段,虽然GFR正常,但滤液的渗漏回吸收,仍可能会导致少尿,电解质紊乱以及代谢产物的积蓄.
三、 ARF和MOF
ARF合并MOF的病例中,30%~50%发生在伴有感染、败血症的重症患者.MOF有62%合并有呼吸功能衰竭,更加重组织的缺氧,使组织的氧代谢失调,进而出现细胞功能的失调,病死率极高.据统计,有两个器官衰竭者病死率占50%~60%;三个器官衰竭者占85%,四个器官衰竭其死亡率达100%.最近研究参与MOF发病的病因因素包括由巨噬细胞活化后分泌的全身性活性因子(cytokines)的增加,其中最重要的当属白细胞介素系(ILS)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板活性因子(PAF)等.在小鼠的MOFa模型中说明了这一点.以1mg/g体重剂量向小鼠腹腔内注入酵母多糖,诱导其产生类似人类的MOF模型,观察小鼠的一般情况和血清中的IL-1α,IL-1β,INFa,IL-6,INFa等的生物活性.结果显示:在2天内小鼠发生腹膜炎、体重下降、腹泻、嗜睡、萎靡,25%的小鼠死亡,3~7天存活的小鼠变为活跃、体重增加、体温回升,但7~12天时,这些小鼠病情重新加重,体重、体温下降,萎靡、呼吸困难,表现为MOF.测血清TNFa,IL-1在3小时达到高峰,而后下降,但随着时间的增加而浓度升高,IL-6也呈上述变化.说明MOF小鼠体内的巨噬细胞持续活化而产生的细胞活性因子参与发病,产生多个脏器细胞水平的炎性增生、变性、坏死.
四、同种异体肾移植术后 ARF的原因
在除外了手术过程中,特别是移植肾开放循环以后的低血压或由于药物的使用不当,出现过敏反应或中毒以及除外了水、电解质平衡失调等情况以后,移植肾出现 ARF,便应从以下几方面寻找原因.
(一)潜在因素 据津川的研究(活体供肾),移植肾在移植以后,既使没有任何病因干扰,在短期或长期存活过程中,其肾功能只能达到原来功能的75%,因此一旦出现病因因素的侵袭,其代偿功能远远不如健肾完整.而尸肾移植,肾功能受损更为严重.
(二)热缺血时间的影响 移植肾热缺血时间直接影响供肾质量.一般热缺血时间以15分钟以内为佳,超过30分钟则可产生因缺血而造成的肾脏病理学变化,热缺血时间越短供肾质量越高,发生ARF的机率也越少.本科通过18例19次同种异体肾移植术后,3例发生ARF的病例中经过对其病因、诊断、鉴别诊断,以及各种可能的诱发因素的分析、诊断、治疗,使3例患者得以顺利恢复.3例中有2例热缺血时间为15分钟,比过去移植肾的热缺血时间稍长,特别是其中1例还合并冷灌注不充分(有异位肾动脉),另1例合并冷缺血时间过长(7小时)这是此例发生ARF最直接的原因.
(三)冷灌注及冷缺血时问的影响 尸肾取下后应在4℃的冷灌注液中充分灌注,目的是洗净血管内残存的血液以免微栓形成,冷灌注还能保护肾组织以防止退行性变,延长器官的生存能力,但由于有血管分枝或异位肾动脉存在,则有部分区域达不到上述要求,使其对缺血的耐受性低下,或由于灌注压不够,或虽为4℃,但尸肾半埋于冰屑中,或中途冰屑溶化,而未及时补充,这些细节都是可能发生ARF的诱因.
(四)手术操作中的问题由于手术操作使血管吻合后出现狭窄、血栓,使移植肾供血不足,术后则可能会出现少尿,引发ARF.如果术后即出现少尿首先应立即做多普勒超声波检查,以除外血管狭窄及血栓的问题.输尿管.膀胱的再吻合过紧或术后水肿压迫,输尿管内有血块阻塞、输尿管被精索压迫而闭塞等原因也都可以导致ARF的发生.
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