1934年张文佑大学毕业，来到李四光领导的中央研究院地质研究所，开始在浙、赣、苏、皖、黔、湘等省进行地质考察。后来因抗日战争爆发，地质研究的几次迁徙，故1937年后的主要地质调查区是广西。他对广西山字型的研究是地质构造的力学分析与历史分析相结合方法的首次成功尝试。除构造地质和地层外，研究领域还涉及花岗岩原生构造，石灰岩地区的地下水，以及煤、钨、锡、钼、铜等矿产。
1945—1947年，经李四光推荐，张文佑到美国地质调查局、英国剑桥大学进修学习（没有拿洋学位），实地考察了阿尔卑斯山的推覆构造，阿帕拉契亚山的变质构造等，对铀矿予以了特别的关注。1947年10月回国，继续在中央研究院地质所工作，并兼任中央大学（南京大学的前身）教授。1954年，该所一分为三，留在南京的一部分取名中国科学院地质古生物研究所，搬迁到北京的则成了今天的中国科学院古脊椎动物与古人类研究所和地质研究所。国立中央大学地质系教授(1948-1950)。解放后，1949年他任南京军管会接管中央研究院领导小组成员，同年担任全国地质工作计划指导委员会委员，北京大学、北京地质学院兼职教授，中国科学院地质研究所一级研究员。1951年起任中国科学院地质研究所副所长兼大地构造室主任，后任所长、名誉所长、所学术委员会主任。中国科学院学部委员（院士）（1955年当选），地学部常委，中国科学院主席团成员。
张文佑先后当选为第三届全国人大代表，第五、六届全国政协委员，中国地质学会副理事长，中国石油学会副理事长，中国大地构造学会副理事长，北京市地质学会代理事长；先后担任国务院学位委员会委员，国家科委地质矿产组副组长，中国能源委员会顾问等职。
1953年和1960年，张文佑两次赴前苏联学习考察。当时他十分推崇前苏联的大地构造学成就，包括地槽－地台学说的进展，以及深断裂对沉积作用、岩浆活动和成矿作用的控制，岩石学的研究是与大地构造的研究相结合的。如果说，张文佑长期跟随李四光更多地学习了地质力学的话，访问前苏联使他更多地学习了地质构造的历史分析，并使他坚定了将力学分析和历史分析结合起来的信心，这一方法也贯穿了他今后的学术活动的始终。
