尼古拉五世教皇在位期间，阿尔贝蒂再次来到了罗马，并写下了他的杰作《论建筑》（De re edificatoria），该书成书于1452年，在1485年作为第一部付梓印刷的建筑书籍出版以前一直以手抄本形式流传着。它仿效维特鲁威的皇皇巨著，尽管较《论绘画》而言不那么新颖，但是阿尔贝蒂的新颖之处却在于他以古代纪念碑作为资料来源，和他对人们的需求的热切关注。在书中，阿尔伯蒂以阿基米德的几何学作为权威依据，认为将正方形、立方体、圆形和球体这些几何图形加倍或减半，就可以得到理想的比例。阿尔伯蒂将艺术形象和数学原理联系在一起，认为建筑的美来自各部分比例的合理整合，对任意部分的稍加增加或减少都会破坏整体的和谐，这就开创了在造型艺术中运用数学思维的先例。阿尔伯蒂人物建筑首先是裸露地被建筑出来的，而后才披上装饰的外衣。他认为建筑的表皮是可以撕掉的外层，内部的结构才是建筑的真实面目。如果说结构像坚韧不拔的男子医院起到内在的支撑作用，那么表面装饰就像是柔弱的女子一样依附在他的身上 。
除了撰写建筑方面的书籍和艺术方面的理论文献外，阿尔贝蒂还写作诗歌、戏剧、道德和哲学方面的散文。1450年，为了扩建和装修圣弗朗切斯科教堂（the Church of S. Francesco），西吉斯蒙多 马拉泰斯塔（Sigismondo Malatesta）把阿尔贝蒂请到里米尼（Rimini），不过他的方案只是部分地被付诸实现了。1459年，他跟随庇护二世来到曼图亚，并受卢多维科·贡萨加（Ludovico Gonzaga）委托，为圣塞巴斯蒂亚诺（S. Sebastiano）教堂的设计方案作统筹布局。阿尔贝蒂的方案呈希腊十字形，是意大利文艺复兴时期这类方案。作为一位建筑师，阿尔贝蒂在佛罗伦萨非常活跃，在那里他设计了鲁切拉宫（the Rucellai Palace）和Loggia，这是S. Pancrazia中的一座小礼拜堂，并且应鲁多维科贡萨加之邀，为圣安农齐亚塔（SS. Annunziata）构思了方案。位于曼图亚的圣安德烈亚教堂（S. Andrea）也是根据阿尔贝蒂的设计方案建造的，它最完美地表达出了他的观念。
由于圣玛利亚大教堂（Maria Novella）还缺少一个令人满意的正面，为此人们找到阿尔伯蒂，请他来做设计。该教堂的正面最初采用哥特式风格，阿尔伯蒂必须在原有方案基础上进行设计，为了适应原来的古来风格，他加入了一些非常久远的设计元素。首先将正面底层的侧面做成狭长的形状，上面设置尖拱，同时外部壁龛的上部也做同样的处理，这样就形成一组连续拱。第二层加入古希腊神庙山墙的元素，中间设计一个玫瑰花窗，两侧附着蜗卷状的墙饰。阿尔伯蒂的这一立面设计比例和谐，结构精巧，被众多设计师模仿，以至于后来演变成一种标准形式，成为文艺复兴的一股潮流，并为后来的巴洛克时期的教堂建筑所模仿。
在建筑设计中，阿尔伯蒂将绚烂的艺术想象和慎密的逻辑思维完美的结合在一起，天赋的才能和智慧使他的成绩远胜于同时代的人。在布鲁奈莱斯基去世以后，他就成了意大利文艺复兴建筑的主要引领者。在晚年，阿尔伯蒂专注于撰写有关道德方面的学术论文，与1472年4月25日去世与罗马。
