固始县历史悠久，早在夏、商时期，这里是蓼国的领地，西周时期则分属蓼、蒋、黄、番等国。春秋中期，楚国征服了这片土地，设立期思县，固始曾是期思县的潘乡，又称寝丘邑。西汉时期，寝县在番乡（寝丘邑）设立。公元26年，东汉光武帝刘秀封李通为固始侯，建立了固始侯国，自此固始得名，这个名字源于“固始”一词的多种含义，如“固善其终，先固其始”等。
南北朝时期，固始多次归属南朝齐、梁和北齐、梁、北周，隋朝时废州设郡，固始隶属于弋阳郡。唐朝以后，固始的建置相对稳定，主要隶属于汝宁府或光州。期间，商城（殷城）和期思县多次并入又析出，显示出固始地区的行政变迁。两宋时期，固始属于淮南西路光州，位于淮河宋金拉锯战线的南宋一侧。元代，固始属河南江北行省汝宁府，明、清时期则隶属于南直隶凤阳府和河南布政使司汝宁府。
固始在民国时期受战乱影响，曾被日军占领，中国军队在富金山战役中取得胜利。1947年，刘邓大军挺进大别山，固始在解放战争中起到了关键作用。新中国成立初期，固始隶属于河南省潢川专区，后并入信阳专区。固始县因历史上的人口南迁，与闽、粤等地有深厚的联系，被称为“唐人故里，闽台祖地”和“中原第一侨乡”。固始县不仅是人口大县，也是重要的劳务输出地，劳务经济对当地经济有重大贡献。
如今，固始县作为河南省直管县，享有省辖市的部分权力，县委书记和县长职务级别较高。固始县与闽台的紧密联系，源于历史上固始人对台湾地区的重要影响，许多台湾居民的祖籍可追溯到固始。固始县拥有丰富的姓氏文化，全国多个姓氏的源头都与固始有关，如潘、廖、蒋、寝等。
固始县是河南省“省直管试点县”，享有与省辖市完全相同的经济和社会管理权限，党政负责同志高配为副厅级。县境地处豫省东南隅，幅员2946平方公里，南依大别山脉，北临淮河干流，北、东、南三面为安徽省辖域所环抱，西南地近湖北省，属华东与中原交融、鄂豫皖三省交界、中国南北地理区过渡地带。固始县是距离豫省会最远的县级行政区，其到皖省会合肥市与到最近的豫省辖市信阳市距离接近，而至苏省会南京市和鄂省会武汉市均近于本省会郑州市。2010年年底全县常住人口102.4万，户籍人口172.2万，为河南省第一户籍人口大县。