学校前身为1906年（清光绪三十二年）创办的安徽全省师范学堂，学堂由近代启蒙思想家严复倡议主办，首任监督为桐城派后学大师姚永概。先后易名为安徽省立第一师范学校、安徽省立第一中学等。
1919年，五四运动中安徽省的一系列爱国学生运动，如震惊全国的“六二”学潮、反曹锟贿选，均发轫于该校。
1921年，该校师生筹建的安庆社会主义青年团，是全国最早的17个地方团组织之一。
1923年，中共中央执行委员会委员长陈独秀派柯庆施来安庆，创建了以该校学生为主体的中共安徽、安庆最早的党组织。
1953年，学校被省政府列为省重点装备的14所中学之一。
1956年始，定名为安徽省安庆市第一中学。
1958年9月16日，毛泽东主席在国防委员会副主席张治中、中共安徽省第一书记曾希圣、省长黄岩、安庆地委书记许少林、市委书记方振华的陪同下亲临该校视察，这是毛泽东主席生前唯一一次视察中学。
1959年6月，学校被省政府确定为省重点中学之一。
1977年9月12日，安徽省委书记万里来校视察。
1978年，被批准为全省首批办好的二十二所重点中学。
1988年，被确定为国家教委直接联系的学校。
1997年1月，学校参加省联合国教科文组织协会成立筹备会，受“联合国教科文组织俱乐部”衔牌。
1999年，被确定为安徽省示范高中。
2000年，确定为全国非智力因素研究专业委员会实验学校。
2000年，该校“‘四网合一’校园网络技术开发研究项目”获安徽省科学技术进步四等奖。
2001年，被省教育厅确定为“省理科实验班”承办学校。
2001年，确定为全省高中理科实验班承办学校和国家宏志班承办学校。
2003年8月，教育部授予该校为“《中学数学实验教材》高中实验基地”。
2004年6月，通过土地置换，池州军分区机关大院和后操场交付学校。
2012年，清华大学、北京大学、中国人民大学、复旦大学授予该校校荐资格。
2013年，获得“北大校长实名推荐资格”。
2015年12月，被北京大学授予“大学先修课程（AC）”试点学校。
