1934年12月10日红二十五军到达陕西洛南县，省委在庾家河（现属丹凤县）召开第18次常委会。决定：一、在鄂豫陕创建新的革命根据地。二、将中共鄂豫皖省委立即改为中共鄂豫陕省委，省委成员不变，随后进入创建根据地的新时期。创建鄂豫陕根据地前后分两个阶段：第一阶段以红二十五为主力，第二阶段以红七十四师为主力。
第一阶段：
庾家河会议后，经过一个多月奋战，红二十五军初步在郧西、洵阳、镇安、山阳四县边区建立了根据地的基础，并扩军400余名，同时也与前来“围剿”的国民党军先后进行了许多战斗，主要有独树镇、庾家河、袁家沟口等战役，最终红二十五军彻底粉碎了国民党的“围剿”。1935年4月，鄂陕边区苏维埃政府在山阳县小河袁家沟口成立，标志着鄂豫陕革命根据地建成。鄂陕边区苏维埃政府是边区最高政府，下辖镇安、五星县苏维埃苏维埃政府及山阳县苏维埃筹备处、宁陕土地委员会及13个区、70个乡、314个行政村苏维埃政权。根据地建立的农民武装有陕南抗捐第一军及鄂陕游击司令部所辖的6路游击师，在豫陕边有豫陕游击师所辖的4个大队。1935年7月红二十五军北出终南山，前锋直达西安附近的韦区、杜曲，由于没有电台无法同中央联系。7月15日，原鄂豫皖省委交通员石健民从上海转道西安抵达二十五军，带来了中央文件和一、四方面军会合，并有北上动向的消息。为进一步摆脱敌人“围剿”，配合主力红军取得长征胜利，15日晚省委在沣峪口（长安县）召开紧急会议，决定立即西征甘肃，北上陕北，巩固陕北苏区，同时决定将鄂陕、豫陕两个特委合并，统一领导根据地的武装力量，坚持斗争。7月30日，中共鄂豫陕省委率红二十五军主力，离开鄂豫陕苏区，从西江口出发继续长征。随即攻占双石铺（今凤县城），连克两当、天水、秦安、隆德县城，过泾川，9月15日到达陕北的延川县永坪镇，与中共西北工委和陕北红军第二十六军、第二十七军胜利会师，成为红军长征中先期到达身背的第一支队伍。
第二阶段：
红二十五军离开后，鄂陕、豫陕两个特委于1935年9月9日在陕西商南县梁家坟村召开会议，决定成立鄂豫陕特委，选举郑位三为特委书记，常委和委员有陈先端、李隆贵、方升普、曾焜、李书全、袁崇全、张波、郑连顺等九人。为有利于长期坚持武装斗争，特委将根据地游击队合编组建红七十四师，10月6日在商南县距梁家坟不远的碾子坪正式成立。师长陈先瑞，政委李隆贵，副师长兼参谋长方升普，政治部主任曾焜，全师近700人。红七十四师在同上级失去联系，极端艰难困苦条件下，转战于鄂豫陕边24个县，经历大小战斗上百次，甚至打到华山，威胁西安。打破了敌人的三次围攻，歼灭敌正规军与地方反动武装约4000人，缴获各种枪支3000余支，取得了鄂豫陕边界地区的斗争胜利。1936年3月中旬，红七十四师接到二十五军手枪团程福才从陕北送来的“八一宣言”和《中央关于目前的形势与党的任务决议》等文件，特委向中央汇报了七十四师情况，同中央恢复了联系。
1936年12月中旬，七十四师在蓝田县灞龙庙接到中央指示和电令。1937年8月5日，鄂豫陕特委与七十四师奉中央军委电令北上，全师2100余人前往陕西三原整编为八路军一一五师留守处，10月改为西北留守兵团第四团，中共鄂豫陕（陕南）特委撤销。
