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霍去病初次征战，年方18，即率领800骁骑深入敌境数百里，把匈奴兵杀得四散逃窜，在这次战斗杀死了匈奴二千余人，并且俘虏了单于的叔父罗姑比，斩杀了单于的叔祖父若侯产。霍去病因此开始展露锋芒，获得授予骠姚校尉，因为他的功劳在全军数第一，获封冠军侯。
元狩二年（前121年）春、夏，汉武帝任命霍去病为骠骑将军，发动了两次对匈奴的河西战役，大胜而回。于春天的作战中，霍去病率1万骠骑，6天中转战西域5国，越过了焉支山1,000多里后重创匈奴，歼敌近9,000人，俘获匈奴祭天金人。于夏天的战役则成果更大，在与共同出击，作为另外一支夹击部队的公孙敖失去联系的情况下，霍去病孤军深入，到达祁连山，杀敌30,000余，让匈奴的实力受到一次极大的打击。《西河旧事》载当时的匈奴人唱道：“失我祁连山，使我六畜不蕃息，失我焉支山，使我妇女无颜色”。两次河西战役之后，汉朝完全控制了河西地区。后来他还出色地平息了匈奴降军的骚乱，匈奴从此退到了漠北一带。
元狩四年（前119年），汉武帝调集100,000骑兵，随军战马、步兵辎重无数，由卫青和霍去病各领50,000骑兵，东西两路向漠北进军。携三征河西的锐气，此次敢深入力战的兵士都分配给霍去病，原本为了对抗单于；但是卫青部自定襄出发，却和单于本部相遇，霍去病则率军东出代郡，行军2,000里，大败左贤王，歼敌七万余人，左贤王部几乎全军覆没。霍去病先是捕获了匈奴伊稚斜单于的近臣，诛杀了小王比车耆，随后攻击左大将，斩杀敌将，夺取对方的军旗和战鼓。紧接着，汉军翻越离侯山，渡过弓闾河，捕获匈奴屯头王、韩王及将军、相国、当户、都尉等高级官员83人。在这次长途奔袭中，霍去病封狼居胥山（今外蒙古肯特山）以祭天，禅姑衍山（肯特山以北）以祭地，得瀚海（贝加尔湖）而班师。自此，匈奴迁到更偏远的地方，长城内外一片和平景象，中原人民安居乐业。霍去病因此和舅舅卫青同时获得加封大司马，特令骠骑将军秩禄与大将军同。