神经性水肿与体位和活动有关，多见于双下肢。这是由于肢体失去交感神经支配，引起末梢血管扩张，动静脉分流形成，血流量增多，从而导致双下肢静脉淤血，引起糖尿病脚肿。
此外，神经营养障碍增加局部毛细血管渗透性也会导致脚肿，糖尿病神经病变引起的水肿，大多伴有疼痛、肢端麻木等症状。
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糖尿病肾病是导致下肢水肿的最常见原因。肾脏损害时，由于尿蛋白大量漏出、肾小球滤过率下降以及严重低蛋白血症而引起腿肿、脚肿、眼睑及颜面水肿，严重者可出现全身性水肿。患者尿常规检查可见蛋白与管型，肾功能指标如肌酐、尿素氮升高。
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糖尿病很容易并发心肌病、冠心病等心血管疾病，这种情形的糖尿病脚肿主要与心衰有关，以右心衰最为常见，即包括颈静脉怒张、肝脾肿大和腿肿、脚肿等体征表现，心电图检查结果显示缺血性改变。
糖尿病可以合并脑血管病变，而脑血管后遗症期有时会出现脚肿，既可以是偏瘫侧肢体水肿，也可能是其他部位的水肿。
偏瘫侧肢体水肿发生的机理是由于神经血管营养障碍，静脉血液回流受阻或运行不畅所导致。非偏瘫肢体部位发生的水肿与糖尿病神经性水肿的机理相同。