在5月4日、5日两天，日军飞机两批共108架突然袭击了保山县县城，枪炮齐下，还丢下了细菌弹，炸毁民房七八千间，炸死中国百姓无数，光因被细菌感染造成霍乱瘟疫死亡的就有几千人。面对惨状，李根源悲痛欲裂，当即挥笔疾书，上书国民政府主席林森与委员长蒋介石，请求增援。同时，他又上书蒋介石与龙云两人，控告龙奎垣对保山人民犯下的惨绝人寰的罪行。
石刻在一路监察的途中，眼见滇缅公路警备司令、步兵第六旅旅长龙奎垣的部下趁乱把一车打家劫舍得来的黄金白银大烟土运往昆明，而后再运到贵阳、成都倒卖，一路上还干尽奸淫掳掠的恶事，李根源义愤填膺，当即下令将这些民族的败类就地正法，并公布于众。有力地匡正了军风军纪，起到了杀一儆百的效果。
当十一集团军第七十一军三十六师在李云鹏师长的率领下，于惠通桥力杀顽敌，阻日寇于怒江西岸，使山河转危为安时，李根源又及时来到前线，受蒋介石之命，向英雄们颂发嘉奖令，抚慰众将士。接着，他又与集团军总司令宋希濂一起起草《十一集团军总司令部致滇西各土司代电》，动员各敌占区、未占区的土司们团结起来，一致抗战。此稿发往重庆，经蒋介石过目后再签发往各司官，使滇西敌占区各土司积极响应，迅速开展抗战活动，出现了不少游击队。
同时，李根源还积极发动民间抗战的力量，他与卧佛寺的三光和尚（幼光、平光、济光）志趣相投，赢得佛门的支持，得到了三光和尚精心绘制的《怒江防御和反攻腾龙图》，为十一集团军的作战起到了极好的参谋作用。同时，他还向宋希濂献出了自己于1911年所作的《景遂堂题跋》一书，提供了介绍怒江一带详尽的国界地形的附录，使十一集团军的杀敌抗战更为顺利。
当卫立煌领导的滇西远征军准备向入侵日军发起总还击之前，李根源向他们写去了一封热情洋溢的鼓动信，对远征军的士气起到了很大的鼓舞作用。卫立煌认为李根源的信的政治力量可顶几个师。在信中，李根源转告了国共合作联络委员会主席周恩来与八路军总司令朱德、副司令彭德怀的行动：八路军为配合滇西远征军反攻，已对华北日寇发起大规模袭击。
在李根源任云贵监察使的3年多时间里，身先士卒，老当益壮，始终冲锋在前，对督促抗日、振奋士气、抚慰民心起到了巨大的作用。1945年七七抗战纪念那天，正当腾冲县举行国殇墓园落成典礼大会之际，李根源见已达到抗战胜利的目的，即向蒋介石辞去了“云贵监察使”一职，并获准。
李根源再次退隐后，在家潜心搞石刻《叠园集》，编书写史。直到1949年10月1日中华人民共和国建立后，他接受朱德邀请，来到北京养老。在朱德的安排下，他住进了北京绒线胡同70号。从此，李根源在北京过起了颐养天年的安逸生活，写书作文，养花种草。朱德见他的老师喜欢种植花草，便送给他一盆月季花。当时，这盆月季花的花枝是用柳条捆扎的，种下去后，不料花朵很快枯萎了，那柳条却一个劲地猛长，竟然长成了一株杨柳。这奇迹，印证了那句“有意栽花花不发，无意插柳柳成荫”的谚语。让李根源又是欢喜又惊奇。这是后话。
