王卫国从小就喜爱文艺，噪子好、音感好，在北京四中读书时一直是宣传队的骨干。中学毕业正值"文革"，他被分到北京地安门商场卖副食，但他始终热爱文艺，业余时常常用歌声抒发自己的生活感受。一天王卫国正在卖肉，被表演老师腾延相中，使王卫国下了报考艺术院校的决心。1978年，王卫国考入中央戏剧学院表演系。1982年，以优异的成绩毕业，进入中国青年艺术剧院(今中国国家话剧院) 。
1985年上映的影片《森吉德玛》中，王卫国饰演男主角捷尔戈 。1988年，八一电影制片厂拍摄影片《沉沦的土地》，王卫国在片中扮演一个罢工运动领袖 。1991年上映的悬疑电影《别墅灾星》中，王卫国饰演保镖张屈 。
1994年版由古典名著改编的电视剧《三国演义》中，王卫国饰演曹魏名将张辽。此后又两度与名著电视剧结缘。1998年播出的央视版电视剧《水浒传》中，王卫国饰演梁山第二条好汉"玉麒麟"卢俊义。2000年播出的央视版电视剧《西游记续集》中，王卫国饰演玉皇大帝和白象精。
1994年版的金庸武侠剧《书剑恩仇录》中，王卫国饰演乾隆皇帝。1996年播出的历史题材电视剧《火烧阿房宫》中，王卫国饰演秦始皇。1998年上映的喜剧电影《逾时空要爱》中，王卫国饰演三国名将关羽。2001年，王卫国凭借话剧《钦差大臣》中市长一角获得第十八届中国戏剧梅花奖"二度梅"奖 。
2001年出品的历史题材电视剧《郑成功》中，王卫国饰演郑成功的父亲郑芝龙。2003年版金庸武侠剧《射雕英雄传》中，王卫国饰演"南帝"一灯大师。2004年，王卫国凭借话剧《萨勒姆女巫》中总督一角获得第15届上海"白玉兰"国际表演艺术奖。2005年，出演古装武侠电视剧《傲剑江湖(把酒问青天)》，饰演开封府府尹包拯 ;同年播出的古装神话剧《宝莲灯》中，王卫国第二次扮演玉皇大帝;同年播出的商界传奇剧《智慧风暴》中，王卫国饰演公司总裁丁抗日。
2006年，出演历史传奇剧《薛仁贵传奇》，饰演唐太宗李世民 ;同年，出演谍战剧《特殊使命》，饰演八联处代表从戎将军;同年播出的晋商传奇剧《乔家大院》中，王卫国饰演晚清大臣张之洞;同年播出的大陆版金庸武侠剧《神雕侠侣》中，王卫国再次出演一灯大师一角 。
2007年，出演古装神话剧《吴承恩与西游记》，分饰玉皇大帝和万历皇帝两角 ;同年播出的张纪中版金庸武侠剧《碧血剑》中，王卫国饰演闯王李自成。2008年，出演由邓超主演的金庸武侠剧《倚天屠龙记》，饰演少林寺方丈空闻。2009年出演古装神话剧《宝莲灯前传》，饰演玉皇大帝 。
2011年，出演电影《今天是个好日子》 。2013年，王卫国受中国剧协委托，赴日参加"BeSeTo戏剧节"，和日本"鸟之剧场"剧团合作了《推销员之死》 。2014年，主演由中国国家话剧院出品的话剧《离去》，饰演罹患阿尔茨海默症的莎剧演员埃略特·布莱恩 。2019年，主演的扶贫题材电影《那座桥》上映，王卫国饰演一位父亲李大奎 。
那座桥
2019-11-7
李大奎
刘欣子
王卫国，杨佳音，杜旭东
别墅灾星
于晓阳
盖克, 李波
逾时空要爱
关公
黎大炜
李绮红, 梁朝伟, 林尚义
新白娘子传奇
2019-04-03
玉帝
智磊
鞠婧祎, 王姬
孙老倔的幸福
2015
蒋建国
曾晓欣
李幼斌, 罗钢, 周楚楚
隋唐英雄5之薛刚反唐
2015
李世民
李翰韬, 曹荣
于荣光, 张晓晨, 黄海冰
天天有喜
2013
蓬莱岛主
黄建勋
陈浩民, 穆婷婷, 归亚蕾
利箭纵横
2013
八路军参谋长
王飞
于震, 刘萌萌
武林宗师叶问
2013
朱大帅
范小天
郑嘉颖, 于荣光, 韩雪
精忠岳飞
2013
高俅
鞠觉亮
黄晓明, 刘承俊, 郑佩佩
嫁入豪门
2012
沈刚
徐惠康
汤镇业, 佘诗曼, 江祖平
土地公土地婆
2012
城隍爷
徐惠康
谭耀文, 穆婷婷, 戴春荣
女人泪
2012
卢世海
邓鉴泉
何赛飞, 寇振海, 王静
楚汉传奇
2012
殷通
高希希
何润东
大武当
2012
朱棣
孙树培
杨恭如, 吴樾, 李昊翰
甜蜜的新事业
2011
马羚
马可, 刘圆圆, 梁天
楚汉风云
2011
卫翰韬
胡军, 肖荣生, 吴倩莲
中国特警
2010
参谋长
于敏
杨凡
没有承诺的爱
2010
李力安
黄圣依, 朱孝天, 何洁
江姐
2009
朱绍良
彦小追
丁柳元, 胡亚捷
倚天屠龙记
2008
空闻
于敏
张智尧, 王媛可, 臧金生
宝莲灯前传
2007
玉皇大帝
余明生
刘晓庆, 焦恩俊, 周扬
吴承恩与西游记
2007
玉皇大帝
阚卫平
六小龄童, 马德华, 刘大刚
碧血剑
2007
李自成
赵箭
高虎, 窦智孔, 焦恩俊
郑成功
2006
郑芝龙
薛仁贵传奇
2006
李世民
丁仰国
保剑锋, 王绘春, 岳跃利
特殊使命
2006
从戎
彦小追
李光洁, 蒋小涵, 胡亚捷
乔家大院
2006
张之洞
胡玫
陈建斌, 马伊琍, 蒋勤勤
神雕侠侣
2006
一灯大师
于敏
刘亦菲, 黄晓明, 孟广美
香水
2006
陈凯铭
刘江
李易祥
把酒问青天
2005
包拯
李达超
吕良伟, 于波, 杨俊毅
大阿哥溥俊
2005
袁世凯
刘家成
王学兵
宝莲灯
2004
玉皇大帝
余明生
刘晓庆, 焦恩俊
与爱同眠
2004
徐良坤
林子
王思懿, 吴刚
射雕英雄传
2002
一灯大师
鞠觉亮
周迅, 李亚鹏
皇朝太医
2001
朱棣
马精武
孙耀威, 李立群, 任泉
西游记续集
2000
玉皇大帝/白象
杨洁
六小龄童, 徐少华, 迟重瑞
少年英雄方世玉
1999
严老爷
李慧珠
张卫健, 恬妞, 樊少皇
水浒传
1998
卢俊义
张绍林
王光辉, 李雪健
保镖之天之骄女
1998
嘉靖皇帝
范秀明, 李力安
何家劲, 何晴
家有仙妻2
1997
客串
伍宗德
萧蔷, 那英, 赵本山
火烧阿房宫
1996
秦始皇
李翰祥
刘晓庆
淮安奇案
1995
赵廉
张英芳
三国演义
1994
张辽
王扶林
张光北, 鲍国安, 陆树铭
书剑恩仇录
1994
乾隆
黎学文
黄海冰, 王菁华, 杨雅娜
长风镖局
1994
正德皇帝
范秀明
何家劲, 郑浩南, 黄文豪
伏羲女娲
1994
雷声
顾琴芳
黄志忠
唐明皇
1993
姚彝
陈家林
刘威, 严敏求, 林芳兵
《钦差大臣》饰 市长(男主角)
《萨勒姆女巫》饰 总督
《雷雨》饰 周朴园
《不知秋思在谁家》
《结婚》饰 原田一平
《保尔柯察金》
《草莽英雄》
《离去》饰埃略特·布莱恩
对于每一个角色，王卫国都坚持自己给自己制定的"认真做人，认真演戏"的准则。在电视剧《水浒传》中，王卫国精细入微并很有分寸地塑造了卢俊义这个角色，从外到内鲜明而多彩地作了认真揭示。使这一人物具有较强的艺术性和历史感。(《当代电视》评)
王卫国身形挺拔，气宇轩昂，声音低沉而富有磁性。对于人物的塑造、分析，王卫国极肯下功夫，他对角色的理解一向深邃而透彻。(《中国戏剧》评)